mRNA，中文譯名“信使核糖核酸”，是由DNA的一條鏈作為模板轉錄而來的、攜帶遺傳信息、能指導蛋白質合成的一類單鏈核糖核酸。mRNA的存在首先由Jacques Monod和Fran?ois Jacob提出，之后由Jacob，Sydney Brenner和Matthew Meselson于1961年在加州理工學院發現。2015年以來，隨著遞送技術與修飾技術的成熟，mRNA產業開始加速發展，CureVac、BioNTech和Moderna等以mRNA技術為核心的生物技術公司也漸露頭角。2020年的新冠疫情使得mRNA疫苗和藥物受到全球范圍內的廣泛關注，并帶動了mRNA領域研究的蓬勃發展。根據Nature相關統計，截至2021年7月底，全球mRNA疫苗和藥物在研管線共180條，其中絕大部分為與傳染病、罕見病和腫瘤相關的研究。
mRNA分子量大、親水性強，但自身的單鏈結構極不穩定，易被降解。mRNA的有限壽命使細胞能夠快速改變蛋白質合成以響應其不斷變化的需求，卻難以滿足成藥性的要求。加上mRNA分子本身攜帶負電荷，難以穿過表面同為負電荷的細胞膜，所以需要特殊的修飾或包裹遞送系統才能實現mRNA藥物的胞內表達，因此，遞送技術是mRNA公司的核心**技術之一。
脂質納米粒(Lipid Nanoparticle，LNP)是目前主流的載體遞送方式。由于其比較容易被抗原呈遞細胞吸收，因此常應用于疫苗。目前三大mRNA疫苗巨頭企業Moderna、CureVac和BioNTech的新冠疫苗均采用了LNP遞送技術。
圖表：LNP遞送載體結構
資料來源：PrecisionNanosystems官網
現階段得到廣泛應用的LNP組分主要包括以下四大類：陽離子脂質、膽固醇、聚乙二醇脂質及輔助型脂質。
1)陽離子脂質
陽離子脂質體是LNP遞送系統的關鍵成分。目前各mRNA公司使用的陽離子類脂質分子的具體結構各不相同，但都屬于特定條件下帶正電荷的陽離子脂質。可電離陽離子脂質是LNP系統實現遞送功能的關鍵，由于mRNA本身具有負電性，通過正負電性吸引，mRNA被結合在LNP內部，可以提高mRNA在體內的穩定性，并逃離溶酶體的降解。LNP被細胞吸收后，核內體的低pH環境將與LNP融合，并釋放mRNA進入胞質膠體。
開發陽離子脂質需要在遞送效率和細胞毒性之間取得平衡。陽離子脂質的細胞毒性取決于其親水性頭基的結構，如含有季銨頭基的兩親分子就比含有叔胺的兩親分子毒性更大。因此，解決可電離陽離子脂質的細胞毒性是LNP技術的關鍵點之一，也是**保護的重點。專有陽離子脂質ALC-0315(Acuitas/輝瑞)和SM-102(Moderna)的親水性頭基都是叔胺，于生理低pH值環境下可質子化帶正電，并在mRNA被遞送后安全清除。
2)膽固醇
膽固醇的主要作用為介導LNP內吞，并有利于確保LNP的雙層結構及脂質的流動性。輔助型中性脂質(如各種磷脂)也是用于構建LNP雙層結構的，因為陽離子脂質體的雙層結構并不穩定。
3)聚乙二醇脂質
由特定結構聚乙二醇修飾的脂質體可在納米粒合成過程中控制納米粒的粒徑大小。由于聚乙二醇乙氧基鏈節的強水合作用，聚乙二醇結構在水相中可形成親水保護層，能夠有效防止納米顆粒在儲存過程中聚集，從而維持LNP的空間穩定性;同時聚乙二醇在LNP顆粒表面可保護顆粒不被體內的免疫蛋白檢測，屏蔽血漿蛋白等成分結合顆粒，避免LNP顆粒在體內被清除。目前輝瑞選用的專有PEG脂質結構ALC-0159(M-DTDAM-2000)和Moderna選用的M-DMG-2000都是PEG-2000的衍生物。
4)輔助型脂質
輔助型脂質的代表為DOPE，DSPC及DOPC等磷脂類脂質。在制備陽離子脂質體過程中，輔助型脂質具有非常強的協同作用，主要包括穩定雙層膜和降低陽性成分毒性，在LNP被內吞時促進mRNA的釋放并輔助陽離子脂質體的細胞滲透，以及確定mRNA-LNP復合物的形態，使復合物具有良好的可融性，提高跨膜效率。
目前，國產LNP產業鏈已逐步掌握產業先進技術。以北京鍵凱科技股份有限公司為代表的國內供應商已經具備工業化生產LNPs遞送系統輔料的能力，并對國內、國際客戶穩定供應包括M-DMG-2000，ALC-0159，ALC-0315，SM-102在內的多種陽離子脂質及聚乙二醇脂質。鍵凱科技是國內外少數可規模化生產PEG脂和陽離子脂的藥用輔料供應商之一，在雜質含量、純度、批間穩定性、分析能力、定制種類等多個方面均處于行業**地位，并已完成了一系列原輔料的DMF申報工作。
LNP遞送系統的核心壁壘是材料的**。Arbutus公司是國際LNP領域的龍頭公司，廣泛且深入地覆蓋了陽離子脂質及PEG脂質方面的大量**，包括眾多的化合物結構**、LNP組合物及其配比**和應用**，mRNA疫苗三巨頭都曾向Arbutus尋求LNP的**授權。同時由于Arbutus**覆蓋的完整性，Moderna曾向美國**商標局申請無效化Arbutus的部分**，但對于US8058069號美國**最終整體敗訴，由此可以看出LNP**對mRNA公司的重要性。Arbutus持有的US8058069號美國**和CN102119217B中國**對LNP組合物的組份及其配比進行了非常全面的保護，幾乎覆蓋了所有陽離子脂質、mRNA和mRNA-LNP組合物，在2029年**到期之前，其保護難以撼動。
目前需要使用LNP進行商業化的國產mRNA廠商，既可以選擇取得Arbutus或其他**方的授權、采購境外商業化品種使用的專有組分材料，也可以從LNP各組分的結構及其組合的研發入手，打造自主**壁壘，獲得更強的主動權。目前，國內已有多家企業積極投入與LNP相關的新技術研究及**保護建設?？迪ＶZ生物與鍵凱科技共同申請了2種脂質化合物，主要用于核酸遞送的新型可電離脂質以及在生物活性物質遞送中的應用。麗凡達生物已獲得一項關鍵**授權，保護一種用于增強核酸疫苗免疫效果的脂質納米顆粒及其制備方法，這種LNP及其制備方法具有核酸的包封率高，粒徑分布較窄的優點。海昶生物的QTsome平臺可以利用利用四價(Quaternary)和三價(Tertiary)陽離子磷脂共存的脂質納米粒制備平臺，在制備過程中利用陽離子磷脂將生物大分子物質壓縮后再包裹，能夠雙重保護負載物免受體內酶系統的降解，提高mRNA藥物的穩定性。
綜合來看，國內mRNA相關企業已具備及時準確**預警和避開**壁壘的前期意識，同時正憑借自研能力重點考慮布局具有自主知識產權的關鍵**技術。在未來mRNA領域的全球競爭中，中國企業有望占據更有利的地位。
鍵凱科技秉承“以材料創新引領生物醫藥創新”的宗旨，以專注鑄就專業，以專業成就未來。公司可提供各類LNPs遞送系統輔料的實驗室與GMP級別產品，已獲得3個產品(ALC-0159，登記號：20210000577;M-DMG-2000，登記號：20210000376;ALC-0315，登記號：20210000466)的藥用輔料登記，并持續辦理更多組分的DMF申報工作。同時鍵凱科技有專門的LNP合成開發部門，分析方法開發部門和質量研究部門，可滿足客戶從輔料合成篩選，GMP生產和藥用輔料登記等對新型脂質開發的全流程需求。
資料來源：
民生證券研究院醫藥行業mRNA產業鏈深度報告：mRNA產業迎來歷史機遇、國產力量加速崛起;
太平洋證券研究院行業深度報告：mRNA疫苗相關產業鏈價值分析 ;
Precision Nanosystem官網;
及其他公開資料。
鍵凱科技整理