肺是人體最重要的呼吸器官，承載著呼吸調節、免疫、肺循環等多種重要的功能。在肺組織的日常生理或病理活動中，肺組織逐漸聚集了自身的微生物菌群，即肺微生物組（lung microbiome）。長久以來，人們一直明確肺部感染和吸煙是中樞神經系統免疫性疾病，如多發性硬化癥（Multiple Sclerosis，MS，一種由T細胞介導的中樞神經系統自身免疫疾?。┑奈ｋU因素，但對肺如何參與其中的研究并不多。

2022年2月23日，德國University of G?ttingen醫學中心的Alexander Flügel教授和Francesca Odoardi教授領導的團隊在《Nature》發表了他們關于肺微生物組與中樞神經系統的最新研究：“The lung microbiome regulates brain autoimmunity”，他們發現肺微生物組能調節腦中小膠質細胞的活性，改變大鼠肺微生物組會改變其MS的易感性。該項研究用實驗數據驗證了“肺-腦軸”的存在，肺微生物組能夠調節中樞神經系統的免疫反應，進而影響其對自身免疫性疾病發展的敏感性。

作者首先研究肺微生物群對自身免疫反應的影響是否來自肺本身，為此，他們建立了實驗性肺自身免疫性腦脊髓炎大鼠模型（lung experimental autoimmune encephalomyelitis (lung EAE)），同時通過新霉素氣管灌注來操控肺微生物組，進而觀察自身免疫疾病的進程。

圖1 實驗性肺自身免疫性腦脊髓炎大鼠模型的建立

?

?

結果發現，新霉素處理的大鼠EAE被顯著抑制（圖2b），為了排除新霉素外溢可能產生的非特異性影響，作者檢測了腸道菌群變化，發現氣管內灌注新霉素并不會影響腸道菌群（圖2c）。

?

?

?

?

圖2 肺微生物組的變化對中樞神經系統自身免疫的影響

?

?

上述實驗驗證了肺微生物組的變化能夠影響中樞神經系統自身免疫反應，那么這一變化是如何發生的？其中，T細胞起到什么作用？作者發現，新霉素組處理雖然能夠抑制EAE的發生，但并沒有改變肺T細胞的激活，表明抗生素沒有直接影響肺部的T細胞。然而，熒光標記MBP-T細胞的實驗顯示MBP-T細胞對中樞神經系統的浸潤明顯降低。

圖3 新霉素處理肺微生物組后中樞神經系統T細胞浸潤降低

由于作者并未發現新霉素帶來的T細胞浸潤降低會改變血腦屏障的狀態，因此作者猜測這種變化源于中樞神經系統內部。

他們發現，新霉素帶來的肺微生物組變化能夠顯著改變腦內小膠質細胞的免疫反應。與對照組相比，給予新霉素的大鼠小膠質細胞產生的細胞因子更少，激活標志物水平更低。此外，經新霉素處理的大鼠小膠質細胞轉向I型干擾素激活狀態，從而導致EAE中的保護作用。那么，肺微生物組如何影響了腦中小膠質細胞的狀態？

作者最后借助菌群分析，發現新霉素處理后，革蘭氏陰性菌擬桿菌門的豐度增加了2.5倍，其中幾種厭氧菌增幅最大。同時，新霉素處理后的肺細菌脂多糖（lipopolysaccharide (LPS)）含量顯著增加。進一步的研究表明，LPS在抑制EAE的過程中起到關鍵作用，而如果鞘內注射LPS則能更強地抑制EAE的發生。

圖4 肺LPS影響中樞神經系統自身免疫疾病

?

?

至此，作者為我們描述了一個清晰的肺-腦軸調控中樞神經系統自身免疫疾病的通路，肺微生物組的變化帶來LPS的變化，進而影響中樞神經系統小膠質細胞的活化狀態，改變腦的免疫環境，影響疾病。

圖5 肺-腦軸影響中樞神經系統免疫

在文章的最后，我們能夠看到多臟器聯合研究的大致思路，過去幾年內，肺-腦軸、腸-腦軸等大量熱點研究不斷涌現，為我們更好地理解生理和疾病、開發新的藥物帶來新的視角。未來，基于肺-腦軸的理念，如果要更深入地研究肺和腦的關系，我們需要更多的研究工具進行基因層面的調控。

?

?

?

?

?