慢性疼痛和睡眠障礙是世界范圍內的主要公共健康問題[1, 2]。二者之間相互影響，存在明顯的雙向關系。一方面，慢性疼痛會影響睡眠[3, 4]。而另一方面，睡眠障礙會增加疼痛敏感性、發生率和嚴重程度[1, 5, 6]。二者之間往往相互影響，形成惡性循環。
臨床研究發現，高達88% 的慢性疼痛患者患有睡眠障礙，而至少有50% 的睡眠障礙患者同時經受慢性疼痛的折磨[6]。為什么慢性疼痛會引起失眠，而睡眠減少又會加劇慢性疼痛？二者是怎樣相互影響并形成惡性循環？長期以來人們對慢性疼痛-睡眠障礙共病的發病機理知之甚少，臨床上也沒有有效治療這一共病的藥物及方法。因此，研究慢性疼痛-睡眠障礙共病的神經機制具有重要的臨床價值和科學意義。
伏隔核 （nucleus accumbens，NAc）除了參與獎賞、動機、學習等行為的調控外[7]，在疼痛的發生發展和調控中也發揮著重要的作用[8-12]。另一方面，越來越多的臨床和動物研究表明，NAc還參與睡眠/覺醒的調控。但是，NAc中調控疼痛和睡眠/覺醒的神經元之間存在怎樣的關系？它們是否是同一神經元？還有待深入研究。
2023年8月5日，徐州醫科大學麻醉學重點實驗室曹君利教授、安述明教授課題組在Nature Communications上發表了題為“A common neuronal ensemble in nucleus accumbens regulates pain-like behaviour and sleep”的論文，揭示了慢性疼痛-睡眠障礙共病的神經機制——伏隔核神經元集群同時編碼傷害性感受和調控睡眠/覺醒行為，這一神經元集群通過視前區及中腦腹側被蓋區這兩條不同的通路分別調控睡眠和疼痛兩種不同模式的生理反應。該研究不僅揭示慢性疼痛-睡眠障礙共病的發病機理，也為慢性疼痛-睡眠障礙的臨床治療策略提供了新的思路。孫海艷博士和碩士研究生李峙林為論文的共同第一作者。曹君利教授和安述明教授為論文的共同通訊作者。
研究者利用c-fos和Tet-off系統標記慢性疼痛激活的一群伏隔核神經元。并應用光電極記錄這群神經元的放電活動，發現這群神經元在小鼠覺醒時或給予小鼠閾下機械刺激時均表現出放電頻率顯著增加。而非慢性疼痛激活的神經元在小鼠覺醒或給予小鼠閾下機械刺激前后放電頻率無顯著變化（圖1）。這些結果表明：伏隔核中這群由慢性疼痛激活的神經元集群不僅參與處理疼痛感知還調控睡眠/覺醒行為。
圖1 伏隔核中存在一神經元集群（NAc ensemble）不僅參與疼痛感知還調控睡眠/覺醒行為
為了進一步明確伏隔核中由慢性疼痛激活的這一神經元集群（NAc ensemble）在疼痛感知及睡眠/覺醒行為中的作用，研究者利用c-fos和Tet-off系統結合光遺傳學方法，發現激活NAc ensemble不僅加劇小鼠的疼痛樣行為還減少小鼠的非快動眼睡眠；而光遺傳學激活伏隔核中非慢性疼痛激活的神經元（NAc non-ensemble），小鼠的疼痛反應和睡眠/覺醒行為沒有顯著變化（圖2）。
圖2 激活NAc ensemble加重疼痛樣行為并減少小鼠非快動眼睡眠
隨后，研究者利用多通道熒光原位雜交技術檢測NAc ensemble神經元亞型，發現NAc ensemble主要由多巴胺1型受體神經元組成（D1 neurons）（圖3）。
圖3 NAc ensemble主要由多巴胺1型受體神經元組成
研究者推測NAc ensemble之所以能夠調節兩種截然不同的生理模式可能是由于這一神經元集群調控不同的下游腦區的活動。為此，他們進行了順行和逆行病毒示蹤實驗，結果顯示， NAc ensemble分別投射至視前區（POA）（調控睡眠的關鍵腦區）和腹側被蓋區（VTA）（調控疼痛的腦區）及其他幾個腦區如外側下丘腦、腹外側水管周圍灰質等，原位雜交結果顯示NAc ensemble主要為中型多棘GABA能神經元（圖4）。因此NAc ensemble主要通過GABA能抑制下游腦區活動。而在這些下游腦區中，視前區和腹側被蓋區是調控睡眠和疼痛的關鍵腦區。因此，研究者重點關注這兩個下游腦區。
圖4 NAc ensemble投射至POA 和VTA
進一步的研究發現，光遺傳學抑制NAc ensemble支配的POA神經元促進小鼠覺醒但不影響其疼痛樣行為；而光遺傳學抑制NAc ensemble支配的VTA神經元加劇小鼠的疼痛樣行為但不影響其睡眠（圖5）。這些結果表明NAc ensemble通過兩條不同的神經通路分別調控睡眠/覺醒和疼痛樣行為實現其雙重功能。
圖5 光遺傳學抑制NAc ensemble支配的POA神經元促進小鼠覺醒但不影響其疼痛樣行為;而光遺傳學抑制NAc ensemble支配的VTA神經元加劇小鼠的疼痛樣行為但不影響其睡眠
圖6 研究結論模式圖
文章結論與討論，啟發與展望
該研究表明，伏隔核中存在一神經元集群（NAc ensemble），這一神經元集群同時編碼傷害性感受和調控睡眠/覺醒行為，NAc ensemble通過視前區和中腦腹側被蓋區這兩條不同的通路分別調控睡眠和疼痛兩種不同模式的生理反應（圖6）。這些發現不僅揭示慢性疼痛-睡眠障礙共病的發病機理，也為慢性疼痛-睡眠障礙的臨床治療策略提供了新的見解。本文主要闡述了NAc ensemble通過視前區及腹側被蓋區這兩條不同的通路分別調控睡眠/覺醒和疼痛這兩種不同模式的生理反應，但是不排除其他潛在的神經環路可能也參與了睡眠-疼痛的調節，這些還有待于進一步的研究發現。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-40450-3
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