特色實驗室：德國柏林理工大學Roderich Süssmuth研究組
Feglymycin：一種新型抗菌肽
近來多藥耐藥細菌的出現已經引起尋找新型抗細菌藥物的熱潮。德國柏林理工大學的Roderich Süssmuth研究組正在研究一種針對葡萄球菌酶的值得關注的多肽------Feglymycin。
細菌和真菌合成的天然化合物表現出廣泛的化學和生物多樣性。通過進化選擇過程，這些天然化合物有很好的結構多樣性，具有大多數合成化合物無法比擬的特異性和復雜的生物活性。這些化合物的基本生物合成機制是核糖體，但是細菌和真菌也可以通過非核糖體多肽合成酶(NRPS)來合成結構更加多樣的多肽。與核糖體生物合成相比，非核糖體生物合成不限制于20個蛋白來源的氨基酸基本單位，它允許各種非蛋白來源的氨基酸的整合。
此外，由非核糖體多肽合成酶形成的多肽通常包含結構修飾，例如，分支和環化結構的形成、甲基化、糖基化和鹵化。這些多肽為細菌和真菌在細胞與細胞之間傳導的新結構多樣性及化學武器打開了大門。通過非核糖體合成的多肽包括抗菌素（如青霉素、萬古霉素和達托霉素），免疫抑制劑（如環孢霉素），細胞生長抑制劑（如博萊霉素）。
Feglymycin是通過非核糖體多肽合成酶合成的多肽，屬一種13-mer的線性肽，原先從鏈霉菌絲 DSM 11171中分離得到。研究發現，Feglymycin具有抗細菌和抗病毒雙重活性，它含有非蛋白來源的氨基酸Hpg (4-hydroxyphenylglycine) 和 Dpg (3,5-dihydroxyphenylglycine) [Ref 1]。 Hpg和Dpg被發現存在于有重要臨床意義的糖肽抗生素（如萬古霉素、替考拉寧Teicoplanin）、酯縮多肽抗生素（如持久殺菌素Enduracidin、雷冒拉寧Ramoplanin）、和脂己肽芳香霉素（Lipohexapeptide Arylomycin）。
圖
1 Feglymycin結構和氨基酸序列及晶體結構
另外，Feglymycin在分子中央部分具有醒目的D和L氨基酸替換。由Sheldrick及其同事得到的晶體結構表明，兩個Feglymycin分子能形成反平行雙螺旋二聚體，通過在酚OH基團之間形成的分子內氫鍵獲得穩定[Ref 2]。
在2009年Süssmuth研究組通過片段縮合獲得首個全合成的Feglymycin，并對該化合物的抗細菌和抗病毒活性進行了詳細研究[Ref 3]。已發現，Feglymycin能抑制在艾滋病毒感染中合胞體syncytia結構（IC50 = 1.9 μg/ml）形成。此外， Feglymycin對多藥耐藥菌株Staphylococcus aureus具有抗菌活性（IC50= 1-2 μg/ml，MICs =1-4 μg/ml）[Ref 3]。
圖2 肽聚糖（Peptidoglycan）生物合成示意圖，已知抗生素的肽聚糖生物合成和Feglymycin已識別的靶物。
Süssmuth研究組還報道，Feglymycin能抑制細菌胞壁的生物合成。Feglymycin 與萬古霉素不同，萬古霉素抑制肽聚糖生物合成的后期步驟，而Feglymycin似乎在較早期就抑制細胞壁的生物合成。在大腸桿菌MurA-MurF酶的過度表達代表了生物合成的起始階段，對此作 LC-MS檢測發現，Feglymycin特異性地抑制2種酶， MurA (enolpyruvyl-UDP-GlcNAc synthase 合成酶) （Ki=0.33 μM）和 MurC (UDP-N-acetyl-muramyl-L-alanine ligase連接酶)（Ki=3.4 μM ） [Ref 4]。 進一步的實驗表明，Feglymycin也抑制葡萄球菌S. aureus的MurA 和MurC酶。因此，Feglymycin是首個被發現的抑制MurC酶的天然化合物，也是僅有的第二種MurA-MurF酶的天然化合物抑制劑[Ref 4]。
將來研究方向
Süssmuth group將來研究重點在對各種Feglymycin殘基的結構關系和feglymycin生物合成基因簇的研究。 他們希望對該十分有趣的分子及其作用模式能有深層次的認識，以使其成為未來抗生素治療的一個主要引導結構。
參考文獻
- Vértesy L, Aretz W, Knauf M, et al: Feglymycin, a Novel Inhibitor of the Replication of the Human Immunodeficiency Virus. In: J Antibiot 1999, 4, S. 374-382.
- Bunkóczi G,Vértesy L, Sheldrick GM: The Antiviral Antibiotic Feglymycin: First Direct-Methods Solution of a 1000+ Equal-Atom Structure. In: Angewandte Chemie 2005, 9, S. 1364-1366.
- Dettner F,H?nchen A, Schols D, et al: Total synthese des antiviralen Peptidantibiotikums Feglymycin. In: Angewandte Chemie 2009, 10, S. 1888-1893.
- Rausch S,H?nchen A, Denisiuk A, et al: Feglymycin is an inhibitor of the enzymes MurA and MurC of the peptidoglycan biosynthesis pathway. In: ChemBioChem 2011, 8, S. 1171-1173.
