用雙同位素SPECT顯像同時(shí)顯示161Tb和177Lu標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物
Francesca Borgna1
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概括
177Lu（半衰期 6.7d）是目前最常用于治療目的的放射性金屬，因?yàn)樗哂杏糜趯?shí)現(xiàn)治療的微粒發(fā)射（β-或俄歇電子）并發(fā)射幾個(gè)伴隨的信號(hào)γ-208kev（11%）和113kev（6.4%）的光子用于診斷評(píng)估和劑量測(cè)定。
161Tb 是最近推出的用于治療應(yīng)用的放射性鑭系元??素。 161Tb以 6.89 天的半衰期衰減到??穩(wěn)定的 161Dy，同時(shí)發(fā)射適用于治療目的的 βˉ-粒子（Eβ?av = 154 keV）和γ-輻射（Eγ = 49 keV，I = 17.0%；Eγ = 75 keV， I = 10.2%) 對(duì) SPECT成像有用。 161Tb 還發(fā)射大量低能量轉(zhuǎn)換和俄歇電子，這使得這種放射性核素對(duì)于治療具有從單個(gè)細(xì)胞（直徑：~10μm）到微細(xì)胞簇（直徑：< 1mm）的多種轉(zhuǎn)移的播散性癌癥）。 Monte Carlo 模擬評(píng)估了傳遞到 10μm 球體的劑量顯示，與 177Lu 相比，使用 161Tb 時(shí)的值增加了 3.5 倍。在較大的腫瘤（直徑 > 10 毫米）中，分別從 161Tb 和 177Lu 發(fā)射的電子能量幾乎完全被吸收，導(dǎo)致 161Tb 每次衰變吸收的電子能量分?jǐn)?shù)比 177Lu 高 1.3 倍，使 161Tb 比 177Lu 更有效。
本研究的目的是使用雙同位素 SPECT 成像來證明 161Tb 和 177Lu 是可互換的，而不會(huì)影響放射性藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征。
在體外表征后，將 161Tb 和 177Lu 標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素 (SST) 類似物 DOTATOC（激動(dòng)劑）和 DOTA-LM3（拮抗劑）注射到攜帶 AR42J 腫瘤的裸鼠中。通過雙同位素 SPECT/CT 成像研究體內(nèi)分布圖。結(jié)果顯示，無論是用 161Tb 還是 177Lu 標(biāo)記，這兩種肽的藥代動(dòng)力學(xué)特征都相同。此外，亞器官分布的可視化證實(shí)了 161Tb 和 177Lu 標(biāo)記的 SST 類似物的類似行為。這些和之前的研究結(jié)果表明，任何未來的 161Tb（臨床前）研究都可以基于用 177Lu 標(biāo)記的對(duì)應(yīng)物獲得的臨床前數(shù)據(jù)。這將使未來的研究直接集中在 161Tb 的治療效果上，這很可能優(yōu)于 177Lu 獲得的效果。
nanoSPECT/CT的結(jié)果
五周大的雌性 CD1 裸鼠皮下接種 AR42J 腫瘤細(xì)胞（100μl PBS 中的 5x106 個(gè)細(xì)胞）。當(dāng)腫瘤大小達(dá)到~250mm3 的體積時(shí)，在腫瘤細(xì)胞接種后 10-14 天進(jìn)行掃描。
小鼠靜脈注射注入 161Tb-DOTATOC (~15MBq) 和 177Lu-DOTATOC (~15MBq) 的混合物或 161Tb-DOTA-LM3 和 177Lu-DOTA-LM3 (~30MBq) 的混合物，161Tb/177Lu 活性比為 1:1 .對(duì)于特異性測(cè)試，在相同的實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行封閉研究；在這種情況下，注射液中加入了過量的未標(biāo)記 DOTATOC 或 DOTA-LM3。使用雙同位素 SPECT 采集協(xié)議在注射放射性肽后 2 小時(shí)、4 小時(shí)和 24 小時(shí)采集 SPECT/CT 掃描，幀時(shí)間為 60 秒，掃描時(shí)間為 45 分鐘。
對(duì)于 SPECT/CT 掃描，通過為兩種放射性核素選擇不同的能量窗來同時(shí)采集分別源自 161Tb 和 177Lu 的計(jì)數(shù)。為 161Tb 選擇的兩個(gè)能量窗口設(shè)置為 47.7keV±10%，可以檢測(cè) X 射線和 γ 射線（46.0keV、48.9keV 和 52.0keV），設(shè)置為 74.6keV±10%，可以檢測(cè)74.6keV 的 γ 射線。對(duì)于 177Lu，窗口設(shè)置為 112.9keV±10% 和 208.4±10% 以檢測(cè) γ 射線。在動(dòng)物研究之前，為了驗(yàn)證雙同位素 SPECT 成像協(xié)議，使用裝有 161Tb 或 177Lu 或兩者兼有的 Eppendorf 小瓶進(jìn)行了體模掃描：分析表明，在獲得的掃描中 161Tb 和 177Lu 之間沒有干擾；每種放射性核素都以高精度獨(dú)立地可視化。
SPECT/CT 圖像分析顯示：
l 同時(shí)注射的 161Tb-DOTATOC 和 177Lu-DOTATOC 的體內(nèi)分布相等。 對(duì) 161Tb-DOTA-LM3 和 177Lu-DOTA-LM3 進(jìn)行了相同的觀察。 使用任一放射性鑭系元素的能量重建的圖像（分別為 161Tb 和 177Lu 的紅到黃標(biāo)度和綠到黃標(biāo)度），分別提供了同一只小鼠中每個(gè)放射性肽的分布。
l 通過共注射過量未標(biāo)記肽進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)導(dǎo)致 SSTR 阻斷，因此未觀察到放射性肽在 AR42J 腫瘤中的積累。這些額外的研究證明，AR42J 腫瘤異種移植物中 SST 類似物的攝取是 SSTR 特異性的。
l AR42J 腫瘤和腎臟中累積活性的量化證實(shí) 161Tb 和 177Lu 標(biāo)記的對(duì)應(yīng)物的分布相等。這是所選放射性鑭系元??素對(duì)放射性肽的組織分布圖沒有影響的最終證據(jù)。
l SPECT/CT 圖像顯示 AR42J 異種移植物中的活性積累，拮抗劑的活性積累高于激動(dòng)劑。與來自生物分布研究的定量數(shù)據(jù)一致，隨著時(shí)間的推移，該活性通過腎臟有效清除，并在 24 小時(shí)后幾乎完全排出體外。由于腫瘤組織中放射性標(biāo)記的 DOTA-LM3 的有利吸收，與注射放射性標(biāo)記的 DOTATOC 后獲得的比率相比，腫瘤與腎臟的比率更高。
l 雙同位素 SPECT 圖像切片首次實(shí)現(xiàn)了同一動(dòng)物亞器官水平的 161Tb 和 177Lu 標(biāo)記肽分布的可視化。最需要注意的是，無論使用 161Tb 還是 177Lu，腫瘤和腎臟中的活性分布模式都是相同的。腫瘤中的攝取非常均勻，這可以歸因于血管化良好的 AR42J 異種移植物。腎臟活動(dòng)的積累在皮質(zhì)中更為突出，在那里發(fā)生巨蛋白介導(dǎo)的放射性肽重吸收，并且已知表達(dá)各種 SSTR 亞型
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