用雙同位素SPECT顯像同時顯示¹⁶¹Tb和¹⁷⁷Lu標記的生長抑素類似物

Francesca Borgna¹ , Patrick Barritt 1 , Pascal V. Grundler 1 , Zeynep Talip 1 , Susan Cohrs 1 , Jan Rijn Zeevaart 2 , Ulli K?ster 3 , Roger Schibli 1,4 , Nicholas P. van der Meulen 1,5 and Cristina Müller 1,4

¹ Center for Radiopharmaceutical Sciences, Paul Scherrer Institute, 5232 Villigen-PSI, Switzerland

² Radiochemistry, South African Nuclear Energy Corporation (Necsa), Brits 0240, South Africa

³ Institut Laue-Langevin, 38042 Grenoble, France

⁴ Department of Chemistry and Applied Biosciences, ETH Zurich, 8093 Zurich, Switzerland

⁵ Laboratory of Radiochemistry, Paul Scherrer Institute, 5232 Villigen-PSI, Switzerland

https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13040536

概括

¹⁷⁷Lu（半衰期 6.7d）是目前最常用于治療目的的放射性金屬，因為它具有用于實現治療的微粒發射（β-或俄歇電子）并發射幾個伴隨的信號γ-208kev（11%）和113kev（6.4%）的光子用于診斷評估和劑量測定。

¹⁶¹Tb 是最近推出的用于治療應用的放射性鑭系元??素。 ¹⁶¹Tb以 6.89 天的半衰期衰減到??穩定的 ¹⁶¹Dy，同時發射適用于治療目的的 βˉ-粒子（Eβ?av = 154 keV）和γ-輻射（Eγ = 49 keV，I = 17.0%；Eγ = 75 keV， I = 10.2%) 對 SPECT成像有用。 ¹⁶¹Tb 還發射大量低能量轉換和俄歇電子，這使得這種放射性核素對于治療具有從單個細胞（直徑：~10μm）到微細胞簇（直徑：< 1mm）的多種轉移的播散性癌癥）。 Monte Carlo 模擬評估了傳遞到 10μm 球體的劑量顯示，與 ¹⁷⁷Lu 相比，使用 ¹⁶¹Tb 時的值增加了 3.5 倍。在較大的腫瘤（直徑 > 10 毫米）中，分別從 ¹⁶¹Tb 和 ¹⁷⁷Lu 發射的電子能量幾乎完全被吸收，導致 ¹⁶¹Tb 每次衰變吸收的電子能量分數比 ¹⁷⁷Lu 高 1.3 倍，使 ¹⁶¹Tb 比 ¹⁷⁷Lu 更有效。

本研究的目的是使用雙同位素 SPECT 成像來證明 ¹⁶¹Tb 和 ¹⁷⁷Lu 是可互換的，而不會影響放射性藥物的藥代動力學特征。

在體外表征后，將 ¹⁶¹Tb 和 ¹⁷⁷Lu 標記的生長抑素 (SST) 類似物 DOTATOC（激動劑）和 DOTA-LM3（拮抗劑）注射到攜帶 AR42J 腫瘤的裸鼠中。通過雙同位素 SPECT/CT 成像研究體內分布圖。結果顯示，無論是用 ¹⁶¹Tb 還是 ¹⁷⁷Lu 標記，這兩種肽的藥代動力學特征都相同。此外，亞器官分布的可視化證實了 ¹⁶¹Tb 和 ¹⁷⁷Lu 標記的 SST 類似物的類似行為。這些和之前的研究結果表明，任何未來的 ¹⁶¹Tb（臨床前）研究都可以基于用 ¹⁷⁷Lu 標記的對應物獲得的臨床前數據。這將使未來的研究直接集中在 ¹⁶¹Tb 的治療效果上，這很可能優于 ¹⁷⁷Lu 獲得的效果。

nanoSPECT/CT的結果

五周大的雌性 CD1 裸鼠皮下接種 AR42J 腫瘤細胞（100μl PBS 中的 5x106 個細胞）。當腫瘤大小達到~250mm³ 的體積時，在腫瘤細胞接種后 10-14 天進行掃描。

小鼠靜脈注射注入 ¹⁶¹Tb-DOTATOC (~15MBq) 和 ¹⁷⁷Lu-DOTATOC (~15MBq) 的混合物或 ¹⁶¹Tb-DOTA-LM3 和 ¹⁷⁷Lu-DOTA-LM3 (~30MBq) 的混合物，¹⁶¹Tb/¹⁷⁷Lu 活性比為 1:1 .對于特異性測試，在相同的實驗條件下進行封閉研究；在這種情況下，注射液中加入了過量的未標記 DOTATOC 或 DOTA-LM3。使用雙同位素 SPECT 采集協議在注射放射性肽后 2 小時、4 小時和 24 小時采集 SPECT/CT 掃描，幀時間為 60 秒，掃描時間為 45 分鐘。

對于 SPECT/CT 掃描，通過為兩種放射性核素選擇不同的能量窗來同時采集分別源自 ¹⁶¹Tb 和 ¹⁷⁷Lu 的計數。為 ¹⁶¹Tb 選擇的兩個能量窗口設置為 47.7keV±10%，可以檢測 X 射線和 γ 射線（46.0keV、48.9keV 和 52.0keV），設置為 74.6keV±10%，可以檢測74.6keV 的 γ 射線。對于 ¹⁷⁷Lu，窗口設置為 112.9keV±10% 和 208.4±10% 以檢測 γ 射線。在動物研究之前，為了驗證雙同位素 SPECT 成像協議，使用裝有 ¹⁶¹Tb 或 ¹⁷⁷Lu 或兩者兼有的 Eppendorf 小瓶進行了體模掃描：分析表明，在獲得的掃描中 ¹⁶¹Tb 和 ¹⁷⁷Lu 之間沒有干擾；每種放射性核素都以高精度獨立地可視化。

SPECT/CT 圖像分析顯示：

l 同時注射的 ¹⁶¹Tb-DOTATOC 和 ¹⁷⁷Lu-DOTATOC 的體內分布相等。 對 ¹⁶¹Tb-DOTA-LM3 和 ¹⁷⁷Lu-DOTA-LM3 進行了相同的觀察。 使用任一放射性鑭系元素的能量重建的圖像（分別為 ¹⁶¹Tb 和 ¹⁷⁷Lu 的紅到黃標度和綠到黃標度），分別提供了同一只小鼠中每個放射性肽的分布。

l 通過共注射過量未標記肽進行的實驗導致 SSTR 阻斷，因此未觀察到放射性肽在 AR42J 腫瘤中的積累。這些額外的研究證明，AR42J 腫瘤異種移植物中 SST 類似物的攝取是 SSTR 特異性的。

l AR42J 腫瘤和腎臟中累積活性的量化證實 ¹⁶¹Tb 和 ¹⁷⁷Lu 標記的對應物的分布相等。這是所選放射性鑭系元??素對放射性肽的組織分布圖沒有影響的最終證據。

l SPECT/CT 圖像顯示 AR42J 異種移植物中的活性積累，拮抗劑的活性積累高于激動劑。與來自生物分布研究的定量數據一致，隨著時間的推移，該活性通過腎臟有效清除，并在 24 小時后幾乎完全排出體外。由于腫瘤組織中放射性標記的 DOTA-LM3 的有利吸收，與注射放射性標記的 DOTATOC 后獲得的比率相比，腫瘤與腎臟的比率更高。

l 雙同位素 SPECT 圖像切片首次實現了同一動物亞器官水平的 ¹⁶¹Tb 和 ¹⁷⁷Lu 標記肽分布的可視化。最需要注意的是，無論使用 ¹⁶¹Tb 還是 ¹⁷⁷Lu，腫瘤和腎臟中的活性分布模式都是相同的。腫瘤中的攝取非常均勻，這可以歸因于血管化良好的 AR42J 異種移植物。腎臟活動的積累在皮質中更為突出，在那里發生巨蛋白介導的放射性肽重吸收，并且已知表達各種 SSTR 亞型

本文由匯佳生物翻譯編輯，匯佳生物（中國）有限公司是專業從事核技術在醫療領域應用的企業，是國際上知名的穩定性同位素品牌供應商；核醫學領域創新產品的全產業鏈提供者。公司擁有30多項發明**，掌握有醫用同位素制靶、分離、提取、純化、檢測等核心關鍵技術，可供應的醫用同位素與放射性藥物前體多達60余種。