高密度脂蛋白(HDL)的代謝受清道夫受體B組1型(SR-BI)與肝臟多種信號分子之間復雜的相互作用調節。?2023年10月19日，復旦大學徐延勇及首都醫科大學李晶共同通訊在Developmental Cell?在線發表題為“Hepatocytic lipocalin-2 controls HDL metabolism and atherosclerosis via Nedd4-1-SR-BI axis in mice”的研究論文，該研究發現脂鈣素-2 (Lcn2)是肝臟SR-BI、HDL代謝和動脈粥樣硬化的關鍵調節因子。?在西式飲食喂養的Ldlr^-/-小鼠中，肝細胞中人類Lcn2的過表達通過SR-BI減弱了動脈粥樣硬化的發展，而肝細胞特異性消融Lcn2則具有相反的效果。機制上，肝細胞Lcn2通過阻斷Nedd4 -1介導的SR-BI泛素化K500和K508，改善HDL代謝，減輕動脈粥樣硬化。Lcn2改善的HDL代謝在肝細胞特異性Nedd4-1或SR-BI缺失小鼠和SR-BI (K500A/K508A)突變小鼠中被消除。總之，該研究通過阻斷Nedd4 -1介導的SR-BI泛素化，確定了從Lcn2到HDL的調控軸，并證明肝細胞Lcn2可能是改善HDL代謝以治療動脈粥樣硬化性心血管疾病的有希望的靶點。

動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)仍然是全球發病率和死亡率的主要原因。動脈粥樣硬化是一種多因素疾病，具有常見的危險因素，如血脂異常、高血壓、糖尿病和肥胖。高密度脂蛋白(HDL)通過促進巨噬細胞逆向膽固醇轉運(RCT)來發揮其對ASCVD的動脈粥樣硬化保護作用，巨噬細胞通過HDL受體從HDL顆粒中提取膽固醇酯并轉移到膽汁中腸排泄。此外，HDL具有其他多種抗動脈粥樣硬化作用，包括抗氧化、抗炎癥和抗血栓形成。然而，隨著全身炎癥狀態的發生，由于HDL顆粒成分的改變，HDL的功能可能從抗動脈粥樣硬化轉變為促動脈粥樣硬化，導致HDL代謝受損。例如，血清淀粉樣蛋白A (SAA)被證明通過改變HDL的抗炎特性及其功能來破壞HDL代謝并加劇動脈粥樣硬化。由于HDL顆粒的異質性和HDL代謝的復雜性，到目前為止，控制HDL代謝的治療靶點仍然知之甚少。哺乳動物清道夫受體B類I型(SR-BI)是一種509個氨基酸，~82 kDa的完整膜糖蛋白，主要表達于肝臟。SR-BI被確立為一種高親和力HDL受體，在介導肝臟從球形HDL選擇性攝取膽固醇酯中起關鍵作用，從而改善HDL代謝，促進巨噬細胞RCT，降低血漿HDL膽固醇（HDL-C）水平，并阻礙動脈粥樣硬化的發展。相反，據報道SR-BI缺乏或SR-BI功能缺失突變會損害HDL代謝，導致RCT減弱，血漿HDL-C水平升高，加速動脈粥樣硬化的病理進展。此外，肝臟SR-BI可以調節HDL的組成和HDL的抗炎特性。在Srb1^-/-小鼠中，HDL的蛋白質組學譜隨著促炎蛋白(如SAA)水平的增加而顯著改變。考慮到肝臟SR-BI在HDL代謝和動脈粥樣硬化中的關鍵作用，SR-BI是多功能HDL-based治療的有效靶點。在臨床研究中，作者發現肝臟Lcn2 mRNA水平與血漿HDL-C水平呈較強的負相關，提示Lcn2可能是HDL代謝的重要調節因子。Lcn2是一種25 kda的分泌性糖蛋白，在葡萄糖和甘油三酯代謝中起重要作用，并阻止肥胖、糖尿病和NAFLD的進展。到目前為止，只有一份來自Bot實驗室的報告顯示Lcn2對實驗性動脈粥樣硬化具有階段依賴性，因為Ldlr^-/-小鼠中Lcn2的整體消融會增加疾病早期的動脈粥樣硬化。然而，肝臟Lcn2在HDL代謝和動脈粥樣硬化中的作用是完全未知的。

機理模式圖（圖源自Developmental Cell?）

神經前體細胞表達發育下調的4-1(Nedd4-1)是負責蛋白質泛素化的E3連接酶。結構研究表明，Nedd4-1蛋白主要包含3個結構域:C2結構域、WW結構域和HECT(與E6-AP羧基T端同源)結構域。C2結構域可以介導Nedd4-1與膜的結合并參與底物的識別雖然Nedd4-1有許多底物，但Nedd4-1在脂質代謝中的作用卻鮮為人知。到目前為止，同一實驗室僅有兩項研究報道Nedd4-1可以介導ABCG1或ABCG4的泛素化并調節細胞膽固醇輸出活性。然而，Nedd4-1是否調節SR-BI翻譯后修飾或HDL代謝尚不清楚。該研究發現肝細胞Lcn2通過阻斷Nedd4-1介導的SR-BI泛素化位點K500和K508來調節HDL代謝和動脈粥樣硬化。該研究通過阻斷Nedd4 -1介導的SR-BI泛素化，確定了從Lcn2到HDL的調控軸，并證明肝細胞Lcn2可能是改善HDL代謝以治療動脈粥樣硬化性心血管疾病的有希望的靶點。?

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??原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2023.09.007

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