當今社會，人們會不可避免地感受到來自于生活、工作、學習等各方面的壓力，亦稱應激（stress）。一時的壓力有助于個體做出有效的生存抉擇；但若是個體遭受到急劇、嚴重的精神創傷性事件后，應激則會對身體健康產生不利影響，甚至會引發癲癇、偏頭痛和運動障礙等偶發性神經系統疾病。因此，了解應激源引發偶發性神經功能障礙的機制，對于相關疾病的預防或干預措施具有重要價值。
共濟失調（Ataxia）是一類以運動協調性紊亂為主要特征的神經系統癥狀，臨床表現包括步態不穩、喪失平衡、吞咽困難、眼球運動異常、肌張力受損等。其中，發作性共濟失調（Episodic Ataxia，EA）具有遺傳異質性，病死率和病殘率較高。EA有多種類型，發作性共濟失調I型（EA1）和發作性共濟失調II型（EA2）類型是最為常見的。
EA2是由CACNA1A（編碼P/Q-型鈣通道α1亞基）基因突變引起，其特征為持續幾個小時到幾天的共濟失調發作和肌張力障礙。EA2的發作可由外部因素觸發，如咖啡因、乙醇和身體或情緒壓力等。
Tottering（tg/tg）小鼠是一個遺傳性動物模型，其P/Q-型鈣通道α1A亞單位基因畸變，該基因在小腦浦肯野高度表達。Tottering小鼠與EA2患者類似，表現為輕度基線性共濟失調，伴有由壓力或咖啡因或酒精引起的嚴重共濟失調、肌張力障礙和間歇性運動障礙。
近日，阿爾伯特愛因斯坦醫學院的研究團隊基于Tottering小鼠發現，應激誘發的EA2運動障礙可能是由去甲腎上腺素激活浦肯野細胞上的α1型腎上腺素能受體（α1-Rs）導致的。α1-Rs通過酪蛋白激酶II（CK2）依賴的鈣調蛋白（CaM）磷酸化介導小電導鈣離子激活鉀通道（small conductance Ca2+-activated K+ channels，SK）的活性降低。從而導致小腦浦肯野細胞的爆發性不規則放電及運動功能障礙。該研究成果發表在Science Advances上，標題為“Mechanism of stress-induced attacks in an episodic neurologic disorder”
研究者基于Tottering小鼠，借助在體電生理記錄小鼠浦肯野細胞放電模式，發現應激誘發的Tottering小鼠運動功能障礙的發作與浦肯野細胞的高頻爆發性放電（burst firing）有關。同時，采用光遺傳學、藥理學、行為學等技術發現下丘腦-垂體-腎上腺軸（The hypothalamic-pituitary-adrenal axis ,HPA or HTPA axis）在感受到應激刺激時被激活，促進大腦、小腦釋放去甲腎上腺素（norepinephrine, NE）。
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隨后，研究者借助免疫熒光、免疫共沉淀（CoIP）等技術研究發現NE可能通過激活α型腎上腺素能受體（α1-Rs）激活誘發浦肯野細胞burst firing。α1-Rs激活通過介導酪蛋白激酶II（CK2）依賴的鈣調蛋白（CaM）磷酸化，導致小電導鈣離子激活鉀通道（SK）的活性降低。SK是一種依賴細胞內鈣離子濃度升高而激活的鉀通道，其活性降低會誘發浦肯野細胞burst firing。同時，借助AAV介導的基因干擾（RNAi）技術，在小腦注射AAV9-shCK2敲減小腦浦肯野細胞中CK2可有效改善浦肯野細胞的不規則放電及小鼠運動性發作。
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降低小腦CK2的表達可有效改善由應激誘發的運動障礙
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最后，研究團隊基于FDA已批準的高效的、有選擇性的CK2抑制劑CX-4945（silmitasertib）作用于Tottering小鼠，發現CX-4945可有效改善由NE誘導的浦肯野細胞異常放電。提示了CK2可作為EA2患者的潛在藥物靶點。
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原文鏈接： https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abh2675?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
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