鐵死亡（Ferroptosis ）是一種鐵依賴性的，區(qū)別于細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的新型的細胞程序性死亡方式。鐵死亡實質(zhì)是膜脂修復酶失效，細胞內(nèi)脂質(zhì)氧化物代謝障礙，在鐵離子催化作用下，造成膜脂上活性氧自由基(ROS)堆積，使細胞內(nèi)氧化還原失衡，誘導細胞死亡。
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鐵死亡最初是在研究體外培養(yǎng)的腫瘤細胞中合成的小分子的細胞毒性作用而發(fā)現(xiàn)的[1]。這些小分子通過靶向胱氨酸攝取、谷胱甘肽(GSH) 合成、鐵負載、谷胱甘肽過氧化物酶-4 (GPX4) 活性和鐵死亡抑制蛋白-1 (FSP1) 人工誘導鐵死亡[2]。越來越多的證據(jù)表明鐵死亡可能與多種病理情況有關(guān)，包括急性腎損傷、組織缺血再灌注損傷、神經(jīng)變性和癌癥。然而這些條件下的自然鐵死亡誘導機制仍然未知。
近期，來自密歇根大學醫(yī)學院鄒偉平團隊在Cancer Cell 雜志發(fā)表題為“CD8+ T cells and fatty acids orchestrate tumor ferroptosis and immunity via ACSL4”的研究型文章，該文章發(fā)現(xiàn)T細胞衍生的干擾素 (IFN)γ與花生四烯酸(AA)結(jié)合可誘導腫瘤鐵死亡[3]。
研究人員探索了IFNγ協(xié)同花生四烯酸誘導腫瘤細胞鐵死亡的機制。酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4(ACSL4)將花生四烯酸激活為花生四烯酰輔酶A，后者被酯化為磷脂，外源性花生四烯酸可增強RSL3誘導的鐵死亡。之前研究發(fā)現(xiàn)單獨使用花生四烯酸不能直接引發(fā)腫瘤細胞鐵死亡，而ACSL4是花生四烯酸協(xié)同IFNγ誘導腫瘤細胞發(fā)生鐵死亡的關(guān)鍵酶。IFNγ通常由活化的T細胞和NK細胞產(chǎn)生，IFNγ與腫瘤微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)的一種脂肪酸花生四烯酸結(jié)合，激活A(yù)CSL4，改變腫瘤細胞脂質(zhì)模式，誘發(fā)腫瘤細胞鐵死亡。IFNγ與花生四烯酸的組合直接引發(fā)人和小鼠腫瘤細胞的鐵死亡，并作為CD8+T細胞介導的腫瘤殺傷的一種作用模式。
這項研究表明將γ干擾素與花生四烯酸結(jié)合起來，可以激活A(yù)CSL4，改變腫瘤細胞的脂質(zhì)模式，并天然地誘導腫瘤細胞鐵死亡。依賴于ACSL4的腫瘤鐵死亡是殺傷性T細胞的一種作用模式，靶向ACSL4使癌癥對免疫治療敏感，是一種潛在的抗癌方法。
參考文獻：
[1] Dixon, S.J., Winter, G.E., et al. Human haploid cell genetics reveals roles for lipid metabolism genes in nonapoptotic cell death. ACS Chem.Biol. 2015 10, 1604–1609.
[2] Doll, S., Freitas, F.P., Shah, R., et al.. FSP1is a glutathione-independent ferroptosis suppressor. Nature.2019 575, 693.
[3] Peng Liao, Weimin Wang, et al. CD8 + T cells and fatty acids orchestrate tumor ferroptosis and immunity via ACSL4.Cancer Cell.2022 Feb 15;S1535-6108(22)00036-8.doi: 10.1016/j.ccell.2022.02.003