除組織器官修復,為何測定診斷腫瘤和潰瘍病也鐘情EGF?-國內聚焦-資訊-生物在線

除組織器官修復,為何測定診斷腫瘤和潰瘍病也鐘情EGF?

作者:北京同立海源生物科技有限公司 2022-12-29T17:29 (訪問量:11613)


表皮生長因子(Epidermal Growth Factor,EGF)于1962年被美國科學家斯坦利·科恩(Stanley Cohen)博士首次從動物內臟和外分泌腺中發現,并被確認結構,這是人類首次分離出能夠控制細胞生長的細胞因子[1]。自此,有關生長因子的研究掀開新的篇章。1986年,科恩博士和麗塔·列維-蒙塔爾奇尼(Rita Levi-Montalcini)因發現表皮生長因子而獲得諾貝爾生理學或醫學獎。




根據功能的不同,細胞因子可大致分為六大類:白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、趨化因子和生長因子。生長因子主要包括表皮細胞生長因子(EGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、VEGF(血管生成因子)、PDGF(血小板源性生長因子)、角質細胞生長因子(KGF)和神經生長因子(NGF)等,而這些生長因子在干細胞培養過程中均存在顯著表達的現象,尤其是在圍產組織干細胞的培養過程中。生長因子的表達,對于干細胞的增殖具有促進效果。



分子結構

EGF是最早確立結構的生長因子,等電點為4.6,分子量為6045Da ,是由53個AA殘基組成的分子多肽,含3個鏈內二硫鍵(6-20, 14-31, 33-42,以EGF的AA序列號為例)。不同組織來源的EGF結構略有差異,一般同源性在70%左右。EGF分子中不含丙氨酸、苯丙氨酸和賴氨酸,其氨酸序列見下:




作用原理

EGF 通過與表皮生長因子受體 EGFR 結合發揮其活性。EGFR 屬于受體酪氨酸激酶家族,當沒有受體結合時處于失活狀態。EGF 與受體結合后引起受體二聚化,激活受體的酪氨酸殘基自磷酸化,被激活的受體招募不同的信號序列蛋白,如刺激 Ras 蛋白,活化的 Ras 蛋白引起蛋白激酶的磷酸化級聯反應,或激活磷脂酰肌醇激酶-3 (PI3K)、AKT 等信號傳遞通路,通過這些信號通路將有絲分裂信號從細胞外傳遞至細胞內,引起基因轉錄,進而調控細胞增殖、分化及凋亡。當信號失活后,EGF 與 EGFR 復合物降解或再循環到細胞表面。


介導 EGF 發揮功能的胞內生化途徑


EGF的作用極為廣泛,是器官損傷后細胞恢復正常和治療的最重要因子之一,能促進細胞的增殖和移植,對炎癥疾病的治療起著重要的作用。EGF對篩選腫瘤治療方案、判斷腫瘤預后,以及治療胃潰瘍、緩解肝功能衰竭等均有重要意義。臨床可采用放射免疫法(RIA)或雙抗體酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清或體液中EGF的含量。


表皮生長因子測定可用于診斷各種腫瘤和潰瘍病


升高:許多腫瘤中有EGF及其受體的異常表達,且與腫瘤轉移和患者預后有密切關系,如胃癌、肝癌、乳腺癌、黑色素瘤等。在胃癌患者中,胃癌細胞分化程度越低,EGF水平越高;中晚期胃癌患者血清EGF水平高于早期患者。EGF及其受體在肝癌組織及癌前病變組織中也明顯升高。


降低:EGF對消化系統具有廣泛的生物效應,可刺激靶細胞DNA合成,調節細胞防御及胃腸道分泌,可作用于壁細胞,抑制胃酸和胃蛋白酶分泌,因此EGF可能是胃腸黏膜的天然促生長因子,故與消化性潰瘍的發生有關,十二指腸潰瘍患者的胃液和血清中的EGF含量均顯著降低。



生物學效應

EGF可通過信號傳導,引起細胞內一系列生化變化,啟動與細胞分裂有關基因的表達,使靜止期細胞進入細胞分裂期,從而使細胞進入增殖階段,因此它的生物學效應包括:


1. 促進低分子量化合物從細胞外主動運至細胞內,以增加細胞的營養物質;

2. 活化糖酵解作用以增加呼吸代謝,激活磷酸果糖激酶;

3. 刺激細胞外大分子的合成,如透明質酸和糖蛋白;

4. 活化RNA和蛋白質合成;

5. 促進DNA的合成;

6. 促進細胞增殖促進機體一些物質如果酸、前列腺素等的合成。?


EGF可通過受體系統將有絲分裂信號從細胞外傳遞到細胞內,從而有效調節細胞對外界刺激的反應、細胞增生、存活、黏附、遷移和分化、細胞存活及生長狀況等。EGF被廣泛應用于創面愈合、肝損傷修復和再生、神經系統修復、賦活腸胃、眼角膜治療以及皮膚抗衰等臨床領域。


EGF受體在腎損傷性別差異中的作用


美國田納西州納什維爾范德比爾特大學腎病中心的Raymond C. Harris團隊,于2019年7月在知名學術期刊《J Am Soc Nephrol》上發表了題為“The Role of the EGF Receptor in Sex Differences in Kidney Injury”的文章[2],為我們揭示了腎臟損傷中存在性別差異這一有趣現象。研究結果表明,EGF在性別間表達的差異可能是慢性腎病在發病率和進展率的性別差異因素之一。



乳脂球EGF因子8在急性胰腺炎發生時保護機體的機制研究


2021年,知名學術期刊《Clinical and Translational Medicine》在線發表了西安交通大學 Rongqian Wu 教授團隊的最新成果:“Milk fat globule EGF factor 8 restores mitochondrial function via integrin-medicated activation of the FAK-STAT3 signaling pathway in acute pancreatitis”[2]。該團隊發現,在臨床急性胰腺炎發生時,乳脂球EGF因子8是一種內源性的保護介質。乳脂球EGF因子8輸注后,可以通過激活整合素- FAK-STAT3信號通路使線粒體功能得到恢復,進而在誘發臨床急性胰腺炎時對機體起到保護作用。靶向乳脂球EGF因子8也成為治療臨床急性胰腺炎的新策略。



表皮生長因子是人體內非常重要的多肽生長因子,各組織內都有分布,具有廣泛的生物學功能,大量的研究結果證明了它對于機體的重要性。在應用市場領域,重組EGF蛋白是最為活躍的細胞因子之一。隨著不斷臨床研究工作的不斷深入, EGF未來廣闊的市場潛量必然會更加引人注目。



參考資料:

[1]聶彩輝, 徐寒梅. 多肽藥物的發展現狀[J]. 藥學進展, 2014(3):196-202.


[2]Ming-zhi Zhang,Kensuke Sasaki,Yan Li,et al.The Role of the EGF Receptor in Sex Differences in Kidney Injury.J Am Soc Nephrol.23: 854–867, 2019


[3]Ren Y, Liu W, zhang L, et al. Milk fat globule EGF factor 8 restores?mitochondrial function via integrin-medicated activation of the FAK-STAT3 signaling pathway in acute pancreatitis.?Clin Transl Med .?2021;11:1–17.



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