一百多年來，人們已經認識到免疫系統在維護人類健康方面的重要作用。然而免疫系統的炎癥成分在老年人中長期升高，前人研究還發現其與癌癥、心血管疾病、神經退行性疾病以及其他疾病的發病率增加相關。但目前還沒有標準的生物標志物來表征慢性炎癥狀態。 2021年7月，來自斯坦福大學的研究團隊在Nature Aging 上發表題為“An inflammatory aging clock (iAge) based on deep learning tracks multimorbidity, immunosenescence, frailty and cardiovascular aging”的研究文章，該研究借助免疫因子組學和機器學習確定了系統性慢性年齡相關性指標，該指標跟蹤多個隊列中的多種疾病表型，可以用作健康與不健康衰老的指標，此外，研究者還證明了免疫因子和血管生物學之間的聯系。 2007-2016年期間，8至96歲的流動參與者 (339名男性和662名女性) 中抽取血液樣本 技術路線 步驟1：隊列和樣本設計； 步驟2：建立年齡相關慢性炎癥度量標準（iAge）,并評估其與多病、衰弱和免疫衰老的相關性； 步驟3：分析挖掘關鍵調節因子； 步驟4：闡釋關鍵調節因子與血管生物學的聯系； 步驟5：揭示關鍵因子的分子調節機制。 研究結果 1. 隊列和樣本設計 研究項目包括1001名8 - 96歲的流動受試者(34%男性，66%女性)，招募于2007 - 2016年（一項衰老和疫苗接種的縱向研究和一項只包括健康對照組的慢性疲勞綜合征的獨立研究）。使用外周血單個核細胞或全血樣本測定細胞表型和頻率(N= 935)，并研究體外細胞對各種細胞因子刺激的反應(N=818)；血清樣本用于免疫因子組測定(共50種細胞因子、趨化因子和生長因子)(N=1001)。通過臨床問卷對902名受試者的臨床特征進行評估，完成了全套53個臨床項目。其中97名健康的年輕人和老年人還進行了全面的心血管表型研究。 圖1 隊列和樣本設計 2. iAge與多病、衰弱和免疫衰老相關 研究人員借助機器學習對免疫因子組學結果建立了衰老炎癥時鐘（iAge）,并評估了其相對于現有標準的先進性。計算了年齡相關疾病總數 (癌癥、心血管、呼吸、胃腸、泌尿系統、神經系統、內分泌代謝、肌肉骨骼、生殖生殖和精神功能障礙) 和iAge之間的回歸分析以評估年齡相關慢性炎癥對年齡相關病理的影響。結果顯示iAge與老年人多病之間的顯著相關性(>60歲)(n = 285, P < 0.01)。之后通過縱向隊列（2010-2017）評估顯示iAge對衰弱評分的貢獻顯著強于日歷年齡。這突出了炎癥在衰老過程中生理損傷積累中的關鍵作用。另外，通過檢測免疫衰老相關標志物和體外細胞實驗發現，iAge與免疫衰老生物標志物(原始CD8+T細胞頻率) 和體外PBMC信號應答相關。 圖3 衰老的炎癥時鐘（iAge）與免疫衰老相關 3. CXCL9是iAge的主要貢獻者 為了分離對iAge影響最大的因素，研究人員通過雅可比矩陣得到iAge的正貢獻者和負貢獻者TOP15：CXCL9, EOTAXIN, Mip-1α，LEPTIN, IL-1β，IL-5, IFN-α和IL-4(正貢獻者)；TRAIL，IFN-γ，CXCL1, IL-2， TGF-α，PAI-1和LIF(負貢獻者)。其中CXCL9是最主要的貢獻者。 圖4 CXCL9是iAge的主要貢獻者 4. CXCL9調節血管內皮細胞衰老和血管生成 通過分離年輕人和老年人的血液內皮祖細胞(BECs)評估了CXCL9水平與血管內皮細胞衰老的密切相關。通過慢病毒系統抑制CXCL9表達可挽救內皮細胞功能障礙。進一步發現CXCL9還會促進老年EC的炎癥并抑制其增殖。這些結果說明在內皮老化細胞中，炎癥增加和增殖減少可能導致前述實驗中觀察到的血管形成受損和內皮功能障礙。 圖6 通過沉默CXCL9, iPSC來源的老化內皮細胞的早期細胞衰老和血管生成能力的喪失被逆轉 5. CXCL9在老化的內皮細胞中促進血管硬化基因表達從而損害內皮細胞功能 為了進一步探索CXCL9在心血管衰老中的作用，研究人員在體外EC衰老模型中研究了動脈硬化相關的分子以評估心血管的風險。在第8代iPSC血管內皮細胞中，與動脈僵硬相關的CAM、MMP和COL基因顯著上調。當注射CXCL9蛋白孵育時，年輕和年老小鼠的主動脈環均表現出血管松弛受損。這些結果表明CXCL9在血管功能障礙中發揮核心作用，可能導致體內動脈硬化和過早衰老。 小結 中科優品推薦 【中科新生命】提供基于液相懸浮芯片的免疫因子組檢測產品，可利用微量樣本（~50微升血液）檢測上百種免疫因子。同時，中科新生命提供自主研發的集成機器學習分析方法，可為大隊列標志物研究提供更便捷、可靠的分析方法。
研究材料
圖2 衰老的炎癥時鐘（iAge）與多病、衰弱和異常長壽有關
圖5 CXCL9是內皮細胞衰老的重要調節因子
圖7 CXCL9對內皮細胞損傷的信號通路機制
本研究通過免疫因子組學對1001例大隊列進行了廣泛的免疫監測，以確定衰老的免疫生物標志物，并為年齡相關的系統性慢性炎癥建立參考標準。研究者進一步使用人工智能機器學習算法推導出衰老的“炎癥時鐘”。這一指標跟蹤了普通人群中的多種老化表型，可以作為確定那些面臨非傳染性和傳染性疾病風險人群的診斷工具，對轉化醫學應用具有強大的潛力。
Nature Aging | 千人隊列血清免疫因子研究揭示炎癥-衰老時鐘模型
作者：上海中科新生命生物科技有限公司 2021-12-30T18:12 (訪問量:4256)
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