壓力無處不在，當壓力像大山一樣壓在你身上時，你會選擇一蹶不振、自怨自艾、逃避閃躲？還是選擇奮起應對、直面壓力、越挫越勇？

（圖片來自攝圖網）

正可謂“物競天擇，適者生存”。對壓力的反應對每個生物體的適應和生存能力都至關重要，適當的應激反應可將代謝資源轉移到與威脅感知和隨后的戰斗或逃跑反應有關的關鍵系統。那到底是什么神經環路參與了我們對壓力的應激反應呢？最近美國Vanderbilt University的Danny G. Winder實驗室為我們揭示了積極應對壓力刺激背后的神經環路^[1]。

持續的積極性應激反應需要協調內感受和應激軸回路，于是他們將目光放在了一個理想的潛在腦區 -- 腦島。腦島控制著很多感覺和情緒的產生，例如惡心、驕傲、羞恥、內疚等情緒；腦島也接收軀體生理狀態的各方面的信息，進而產生主觀體驗，再將這些信息再傳導至其他決策相關的腦區，如前額葉皮層。此外，腦島與壓力相關區域有著緊密的聯系，如終紋床核(bed nucleus of the stria terminalis, BST, BNST)，它在調節下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)軸中起著重要作用，并與被動的壓力應對行為有關^[2]。

最近的研究表明，光遺傳刺激后島葉會產生回避相關行為，鑒于BNST在回避行為中的作用^[3]，腦島- 紋終床核（Insular – BNST）神經環路也可能在應激時的主動逃避行為中發揮不可或缺的作用。在許多應激模型中，動物會通過軀體活動積極應對，也有證據表明軀體活動可以調節中樞神經系統功能的多個方面。盡管身體活動和情感狀態之間存在一定的關系，但執行運動區域和前腦結構之間的功能通路編碼的關系還沒有被闡明，這些功能性運動通路如何或是否介導應激反應和協調情感狀態仍不清楚。

為了研究BNST是否與應激反應相關，研究人員們采用了約束應激模型，并將BNST腦區的鈣信號與小鼠的行為學相偶聯，觀察到在小鼠掙扎行為的同時，BNST腦區的鈣信號顯著加強（圖1），這說明BNST和小鼠的應激行為的確有著密切的關系。

圖1: 約束應激模型中小鼠掙扎行為和BNST腦區鈣發放相關

但BNST包含多種亞型的神經元，那到底是哪種神經元的電活動介導了小鼠的應激反應呢？先前曾有研究表明表達神經肽促皮質激素釋放因子(neuropeptide corticotropin-releasing factor ,CRF)的神經元與應激反應相關，并且驅動情感行為產生^[4]。

為了研究CRF神經元的功能，他們向CRF-Cre小鼠一側的BNST區注射了Cre-依賴的 GCaMP7f AAV，并觀察在約束應激模型中該類神經元的鈣信號。結果顯示，在小鼠表現出掙扎行為時，BNST區CRF神經元電活動顯著增加，且谷氨酸能神經元（興奮性神經元）的電活動也增加。（圖2）

圖2:小鼠掙扎行為和BNST腦區CRF神經元和谷氨酸能神經元鈣發放相關

當研究人員們用化學遺傳學的手段特異性抑制腦島神經元時，壓力條件下BNST區神經元興奮性也顯著降低（圖3），而特異性激活腦島神經元時，小鼠BNST區神經元電活動則顯著增強。在激活insula→BNST 時，小鼠在明箱中探索的時間明顯減少，這說明insula→BNST的激活使小鼠表現出了焦慮樣行為（圖4）。

圖3:抑制腦島神經元活動影響壓力環境下BNST區神經元興奮性

圖4: insula→BNST激活小鼠產生焦慮行為

那行為信息是如何傳遞到insular→BNST這一通路的呢？他們通過基于狂犬病毒的逆向追蹤方法，選擇性的標記了與insular→BNST有直接突觸連接的神經元，結果顯示insular→BNST與梨狀皮質、杏仁核、軀體感覺皮層、軀體運動皮層等腦區都有突觸聯系（圖5）。

圖5:逆向示蹤與insular→BNST相關的神經連接

為了進一步研究運動行為和insular→BNST的聯系，研究人員們在運動皮層注射順向示蹤病毒（被標記的神經元表達tdTomato），在BNST區注射逆向示蹤病毒（被標記的神經元標記eGFP），3～6周后在insular觀察到了tdTomato和GFP雙陽性的細胞，驗證了運動皮層→insular→BNST的神經投射（圖6）。

圖6: 運動皮層→insular→BNST間的神經投射

所以在面對壓力時，選擇“知難而退”還是“越挫越勇”是insular→BNST這條通路在起作用，這才是“打雞血”的神經生物學本質啊！

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