精神分裂癥（Schizophrenia）是一種精神疾病，影響全球大約1%的人口。精神分裂癥病人的壽命平均縮短15-20年，由一系列與衰老相關的疾病引起，比如心血管疾病、糖尿病和癌癥。但精神分裂癥與衰老有關的潛在因素還未被研究。
美國的科學家對不同年齡段精神分裂癥和非精神分裂癥個體血漿中的蛋白質組和代謝組進行檢測，揭示了精神分裂癥的多組學特征以及與衰老相關的分子特征。研究成果以“Multi-omics of human plasma reveals molecular features of dysregulated inflammation and accelerated aging in schizophrenia”為題，發表在Molecular Psychiatry（IF：13.437 ）上。
血漿蛋白質組學和代謝組學樣本分組設置及臨床特征：
（1）精神分裂癥（SZ）：n=54
（2）非精神分裂癥（NC）：n=51
兩個組別個體的基本生理和臨床特征如下:
研究結果??
1.?多組學分析精神分裂癥相關的廣泛分子改變
血漿蛋白質組學共檢測到了742個蛋白、140個蛋白上的872個翻譯后修飾（PTM）以1535個代謝物，含159個已知的代謝物。PCA分析發現，蛋白質組上能較好地區分精神分裂癥和非精神分裂癥，而翻譯后修飾和代謝組則沒能區分兩個組別。此外，蛋白質組的數據最受到年齡影響，其次是BMI（體質指數）、甘油三酯和胰島素抵抗指數（HOMA-IR value）。
（1）蛋白質組層面：精神分裂癥（SZ）比非精神分裂癥（NC）的蛋白質組相比共得到129個上調蛋白和69個下調蛋白。差異蛋白的分子功能富集分析發現了“抗原結合”和“補體結合”條目的富集，顯示了促炎特征。蛋白相互作用網絡分析顯示，與代謝相關的蛋白質高度關聯，包括載脂蛋白和胰島素樣生長因子結合蛋白（IGFBP）。脂質結合蛋白ApoB、ApoD、ApoF和ApoM在精神分裂癥組中下調，而ApoE上調。在精神分裂癥中IGFBP6上調，而IGF2和IGFBP3/5/7/ALS則下調。此外，精神分裂癥組還存在著一些補體效應蛋白如C4a/b、 C5、 C6、 C8a和 C9的上調。
（2）翻譯后修飾層面：翻譯后修飾肽段的差異比較分析顯示，有三分之二的差異修飾肽段在精神分裂癥高表達。在差異修飾肽段中，有大量的氧化修飾。這個結果令人驚訝，因為蛋白質氧化被認為是衰老和代謝功能障礙慢性疾病的預兆。相比之下，與非精神分裂癥相比，N-糖基化修飾在精神分裂癥中上調，這一發現與此前的報道一致，糖基化蛋白在心血管疾病中升高，而心血管疾病是精神分裂癥患者早期死亡的重要原因。
（3）代謝組學層面：精神分裂癥組比非精神分裂癥組的差異代謝物主要是脂質，這表明精神分裂癥存在循環脂質的紊亂。代謝物的功能網絡分析也顯示了脂質相關分子與精神分裂癥高度相關。此外，一個匹配到反油酸的單不飽和18:1脂肪酸C18H24O2在精神分裂癥中上調。而另一個匹配到亞油酸的18:2脂肪酸C18H32O2則在非精神分裂癥中上調。反油酸被報道與上升的心血管疾病和癌癥風險相關，亞油酸與預防心血管疾病相關，且與精神分裂癥的病理生理相關。
總體，以上多組學的研究描繪了循環代謝和炎癥分子特征。
2.?分析老年相關疾病風險的分子決定因素
考慮到精神分裂癥的早期死亡風險以及衰老對研究者蛋白質組數據的顯著影響，研究者分析了蛋白質豐度的年齡特異性模式。樣本根據年齡被分成三組：青年（40歲以下）、中年（40 - 60歲）和老年（60歲以上）。分層聚類結果顯示，精神分裂癥組（SZ）聚到一起，60歲以上的非精神分裂癥（NC）與精神分裂癥組（SZ）聚到了一起，而年輕的NC則分開聚集。這表明SZ各年齡段的血漿蛋白質組與老年NC之間存在共性。
SZ有過早死亡的可能性，研究者繼續比較了年齡分層數據與文獻中報道的與死亡風險相關的蛋白之間的異同。結果表明，SZ中的蛋白豐度變化倍數與此前報道的死亡風險相關蛋白之間有很高的一致性。
研究者繼續對這6個組別的蛋白質組數據進行K-means聚類，沿著年齡變化的蛋白模式共分為8類，研究者重點關注了第4類：在NC中隨著年齡表達豐度逐漸增加，而在SZ中表達豐度更高，且在青年（＜40歲）SZ中的表達豐度最高的蛋白群體。研究者認為這一群蛋白可能就是與SZ早發的年齡相關疾病相關的蛋白。
研究者繼續對第4類蛋白進行功能分析，“補體級聯”是富集最顯著的條目。在第4類蛋白中發現了 Cystatin-3（CST3）和玻連蛋白(Vitronectin，VTN)，這兩個蛋白水解抑制劑被認為是心臟病的強效生物標志物。此外，在第4類蛋白中還發現了纖維蛋白原B（FGB），一個參與凝血瀑布（clotting cascade）的蛋白和L-Plastin，一個關鍵的炎癥標志物。
為了進一步挖掘SZ早死相關的、可靶向干預的蛋白，研究者對第4類蛋白進行了蛋白間相互作用分析。該網絡中，最高度關聯的蛋白是C3、CST3、AHSG、CRP和ApoE。通過檢索發現FDA批準藥物以及正在開發的藥物已經靶向了這些蛋白質。
最后，研究者假設老年SZ血漿中的分子改變可能是強效的血漿保護圖景特征（保護這些病人免于過早的死亡）。分析也發現，脂聯素（adiponectin），一個調節胰島素敏感性以及可能改善認知功能的脂肪因子與SZ的年齡正相關。
研究總結
研究者對精神分裂癥和非精神分裂癥個體的血漿進行了蛋白質組學和代謝組學檢測。結果表明，蛋白質組學的結果與臨床發現一致，精神分裂癥與衰老相關。此外，研究還表明精神分裂癥存在著明顯的炎癥和代謝失調。蛋白質組的變化表明，在精神分裂癥年輕個體中存在著一些生理性共病風險的生物標志物。本研究促進了我們對精神分裂癥的分子特征及其伴隨衰老過程的相關共病的了解。
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