摘要：免疫調節藥物(IMiDs)，諸如沙利度胺(thalidomide)及其衍生物來那度胺(lenalidomide)和泊馬度胺(pomalidomide)是一些惡性血液病關鍵的治療方式，特別是多發性骨髓瘤（MM）和德爾（5q）骨髓增生異常綜合征（MDS）。 Cereblon（CRBN）是CRL4泛素連接酶復合物的底物受體，是各種免疫調節藥物介導的抗癌和致畸作用的主要靶點。
在20世紀50年代，藥物沙利度胺首先是作為鎮靜劑被開發的，但是由于它的強致畸作用變得臭名昭著。近年來，由于它在抗增殖、抗血管生成和免疫調節上的優越性能，沙利度胺以及其衍生物來那度胺(lenalidomide)和泊馬度胺(pomalidomide)逐漸成為了多發性骨髓瘤（MM）和德爾（5q）骨髓增生異常綜合征（MDS）的治療方法，而且這些藥物在其它惡性血液病和不同類型的固體腫瘤疾病中也表現出了活性。
以前的研究已經證明，CRBN是各種免疫調節藥物致畸和抗腫瘤效果的主要靶點。幾種不同證據表明，CRBN可以作用于CUL4-RBX1-DDB1泛素連接酶復合物（CRL4）的底物結合上。此外，CRBN可以與鈣激活鉀通道和代謝傳感器AMPK相互作用，以調節相應的功能。
通過鑒定發現了CRBN的泛素獨立的生理伴侶樣功能是促進了基礎免疫球蛋白（basigin，BSG；也被稱為CD147）的成熟和溶質載體家族16成員1（SLC16A1;也稱為MCT1）蛋白。整個過程包括CD147-MCT1跨膜復合物的形成和激活，這促進了各種生物功能，包括血管生成、增殖、侵襲和乳酸輸出。研究發現，各種免疫調節藥物在結合CD147和MCT1方面的能力遠勝CRBN，導致了CD147-MCT1復合物的不穩定。
因此，暴露于各種免疫調節藥物后，對免疫調節藥物敏感的多發性骨髓瘤細胞會漸漸失去CD147和MCT1的表達，而對免疫調節藥物有抗性的細胞則能保留其表達。此外，德爾（5q）骨髓增生異常綜合征細胞中已升高的CD147表達水平也會在免疫調節藥物治療后減弱。最后，將斑馬魚暴露在沙利度胺后發現BSG（CD147）沉默后會表現出致畸作用。
所有的這些發現提供了一個共同的框架來解釋這兩個各種免疫調節藥物的致畸性和抗癌多效性。