從今天開始咱們聊聊那些經典的信號通路，先從MAPK通路說起吧。想當年小編的博士畢業論文就是和這個通路相關的，下面就帶你走進那些年我們一起做的MAPK通路！

以下干貨，請仔細閱讀。結尾還有彩蛋呢～

MAPK是mitogen-activated protein kinases的簡稱，是一組進化保守的絲/蘇氨酸蛋白激酶，它們會被一系列細胞外的刺激信號激活并介導信號從細胞膜向細胞核傳導。它們調控著許多生理活動，如炎癥、凋亡、癌化、腫瘤細胞的侵襲和轉移等。

在哺乳動物細胞中發現的有四種類型的MAPK級聯通路，它們會對不同的上游信號產生反應。MAPK包含一組三級磷酸化依賴的激酶，MAP kinase kinase (MEK或者MKK)，MAP kinase kinase kinase (MEKK或者MKKK). 在這個類似磷酸化接力賽的系統中，MKKKs磷酸化并激活MEKs，MEKs再磷酸化并活化MAPKs。MEKs具有雙特異性激酶活性，能磷酸化底物的絲/蘇氨酸位點和酪氨酸位點。迄今被發現的MAPKs至少有11種，MEKs只有7種及至少20種MKKKs。多樣的MKKKs保證多種刺激信號的特異性，包括細胞因子，生長因子，藥物和細胞壓力信號。

研究得最為廣泛的是ERK1/ERK2 (p42/p44)激酶。通?；罨捻樞蚴巧L因子，如EGF，激活酪氨酸激酶受體，提供接頭蛋白Grb2的結合位點，招募Sos蛋白到細胞膜上。Sos通過消耗GTP活化Ras。Ras-GTP直接和一個絲/蘇氨酸激酶Raf結合，形成一個瞬時的信號。Raf家族由A-Raf，B-Raf和Raf-1 (C-Raf)組成。其中Raf-1研究得最多，它和14-3-3蛋白形成穩定的低或高活性結構。Raf通常和Hsp90,14-3-3蛋白形成復合物?；罨?/span>Raf激酶會磷酸化MEK的218位和222位的絲氨酸。通常的觀點認為MEK1會結合ERK，磷酸化它的蘇氨酸或酪氨酸位點，然后解離。然后單磷酸化的ERK會重新再結合活化的MEK1，進行雙磷酸化，完成活化。活化的MEK會磷酸化ERK1/ERK2的183位的蘇氨酸和185位的酪氨酸?；罨?/span>ERK的靶點是p90核糖體S6激酶(RSK)和細胞質磷脂酶A2。ERK也會入核磷酸化轉錄因子Elk-1(383位和389位的絲氨酸)。最近克隆出來的ERK3，是一個核蛋白激酶，在催化結構域和ERK1/ERK2有大約50%的同源性。但是它并不磷酸化任何典型的ERK底物。通常只有一種高度活化的ERK1或ERK2存在于細胞內，相比非磷酸化的形式其活性高出1000倍。在細胞中，隨時都有三種活性較低的ERKs：一種沒有磷酸化的，兩種單磷酸化的（酪氨酸位點或蘇氨酸位點）。

JNK/SAPK (c-Jun kinase/stress activated protein kinase)級聯反應能被UV輻射，熱激或者炎癥因子激活。這類MAPK通路由兩種小G蛋白，Rac和Cdc42介導。活化的Cdc42結合并活化PAK65蛋白激酶?；罨?/span>PAK65能激活MEKK，MEKK接下來在219位和223位絲氨酸位點磷酸化SEK/JNKK。活化的SEK/JNKK磷酸化JNK/SAPK（于TPY基序），JNK/SAPK再結合c-Jun的N端并于63位和73位絲氨酸位點將其磷酸化。

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