胰腺導管腺癌(PDAC)是最致命的癌癥之一，其特征是進展快速、會發(fā)生轉(zhuǎn)移和難以診斷。然而，當前沒有有效的基于體液的檢測方法可用于PDAC檢測。
北京大學尹玉新教授團隊和國內(nèi)其他團隊合作在Science Advances?（中科院JCR一區(qū)，影響因子：14.136）上發(fā)表了題為“Metabolic detection and systems analyses of pancreatic ductal adenocarcinoma through machine learning, lipidomics, and multi-omics”的文章，介紹了研究者利用機器學習(ML)分階段對大規(guī)模的脂質(zhì)組學的結(jié)果進行分析、訓練、測試和驗證，最終找到了17個特征脂質(zhì)代謝物集合有良好的分類效果，可用于診斷PDAC。本研究同時顯示了機器學習和代謝組學結(jié)合在疾病診斷中的潛在應用。
1.發(fā)現(xiàn)隊列的血清脂質(zhì)組學
實驗組（PDAC）：333個PDAC患者血清
對照組（NC）：262個健康個體血清
正離子模式下共檢測到1416個代謝物，分屬于19個脂質(zhì)大類；負離子模式下共檢測到669個代謝物，分屬于16個脂質(zhì)大類。
2.對脂質(zhì)組學結(jié)果進行基于機器學習算法的分類
將發(fā)現(xiàn)隊列的共計595個樣本分為訓練隊列495個（訓練集：372；交叉驗證集：123）和測試集100個。支持向量機（SVM，一種機器學習分類算法）分別對正離子和負離子模式下檢測到的脂質(zhì)代謝物進行分類分析。在完成5000次循環(huán)計算后，正離子模式下，SVM分類模型在測試集的平均準確度為82.26%，特異性為98.05%?，靈敏度為66.48%。負離子模式下，SVM分類模型，在測試集的平均準確度為85.88%?，特異性為71.93%?，靈敏度為99.83%。該結(jié)果表明，脂質(zhì)組學和SVM結(jié)合是檢測PDAC的很有潛力的手段。
貪婪算法通過逐一選擇排名靠前的特征（即脂質(zhì)代謝物）進行評估。對于每個當前特征，一旦先前選定的特征與當前特征的組合達到更高的性能水平，當前特征將被標記并添加到選定特征集中。例如，對于第N次迭代，基于包含先前所選特征的特征集，貪婪算法首先將當前特征添加到該集中，然后進行500次四重交叉驗證以評估平均性能。如果獲得的平均性能優(yōu)于以前的特征集，則意味著當前特征是現(xiàn)有選定特征集的補充，對于識別PDAC和健康對照至關(guān)重要，當前特征就會被保留在特征集中。
正離子模式下的27個特征脂質(zhì)代謝物構(gòu)成的分類模型在測試集的準確性為93.61%，特異性為89.92%，靈敏度為97.30%。而負離子模式下的19個特征脂質(zhì)代謝物構(gòu)成的分類模型在測試集的準確性為90.40%，特異性為83.15%，靈敏度為97.66%。此外，研究者發(fā)現(xiàn)和傳統(tǒng)的特征選擇相比，基于貪婪算法的特征選擇的精確度更高。
研究者建立基于質(zhì)譜的靶向檢測方法（MRM靶向脂質(zhì)組學），檢測1898個個體血清樣本中的17個特征脂質(zhì)代謝物。
(1）在前述發(fā)現(xiàn)隊列中進行驗證：將前述發(fā)現(xiàn)隊列的595個樣本又分為訓練集（n=495）和測試集(n=100)，作為內(nèi)部驗證。多元二元邏輯回歸分析表明，性別和年齡狀態(tài)對分類模型的影響有限，表明該分類模型對于PDAC和健康對照的分類是特異性的，與年齡和性別無關(guān)。分類模型在訓練集上的準確率達到89.49%，特異性為89.15%，靈敏度為89.75%；在測試集上的準確率為86.00%，特異性為80.00%，靈敏度為92.00%?。訓練集的AUC達到0.9591，測試集的AUC達到0.9444。這些結(jié)果說明了機器學習算法輔助的基于脂質(zhì)代謝物的PDAC檢測方法的準確性和有效性。
（2）在獨立隊列中進一步驗證：研究者在含有1003個個體血清（600 PDAC和403健康對照）的獨立隊列中對分類模型進行進一步驗證。分類模型的AUC為0.9309，準確率為88.24%，靈敏度為93.00%，特異性為81.43%。在600個PDAC樣本中，86.38%（406/470）的早期PDAC(I期-II期)樣本和90%(113/130)的晚期PDAC（III期-IV期）樣本能被準確檢測。這些結(jié)果表明了機器學習算法輔助的基于脂質(zhì)代謝物的PDAC檢測方法能有效的檢測各階段的PDAC。
（3）在新的臨床隊列中進行驗證：研究者在一個前瞻性、單盲的醫(yī)院隊列中檢驗了機器學習輔助的代謝PDAC檢測方法的性能。該隊列包含130名已接受醫(yī)學檢查的無癌個體和170名接受胰腺手術(shù)的患者，包括70名胰腺良性疾病患者(無癌個體)以及100名診斷為PDAC的患者。分類模型的準確率達到85.00%，特異性為81.00%，敏感性為93.00%，AUC為0.9389。在該隊列中，該機器學習輔助的代謝PDAC檢測方法準確檢測了90.91% (50/55)的早期PDAC(I期-II期)和95.56% (43/45)的晚期PDAC（III期-IV期）樣本。
（4）與其他PDAC檢測方法進行比較：機器學習輔助的代謝PDAC檢測方法AUC為0.9309，準確度為88.24%，敏感性為93.00%，特異性為81.43%。而經(jīng)典的PDAC生物標志物碳水化合物抗原CA19-9的AUC為0.8790，準確率為83.00%，靈敏度為79.00%，特異性為85.00%。CT掃描的AUC為0.7098，準確率為86.67%，靈敏度為78.00%，特異度為91.00%。此外，在對良性胰腺疾病的檢測分類中，機器學習輔助的代謝PDAC檢測方法也比CA19-9和CT掃描有更好的效果。因此，機器學習輔助的代謝PDAC檢測方法有臨床應用價值，同時AI方法和CA-919或CT掃描聯(lián)合或可使PDAC的臨床診斷受益。
（1）基質(zhì)輔助激光解析電離質(zhì)譜成像(MALDI-MSI)對5對PDAC癌組織和癌旁組織樣本中的17個特征脂質(zhì)代謝物進行檢測。結(jié)果表明，6個特征脂質(zhì)代謝物的變化趨勢和前述脂質(zhì)組學的結(jié)果相符。
（2）10個PDAC組織和5個配對的臨近胰腺組織的蛋白質(zhì)組學結(jié)果，發(fā)現(xiàn)多個和脂質(zhì)代謝相關(guān)的蛋白和通路失調(diào)。
（3）對公開數(shù)據(jù)庫中24178個來自PDAC患者的胰腺組織細胞和5280個來自正常胰腺組織細胞的單細胞RNA測序結(jié)果進行分析共產(chǎn)生了10個細胞譜系。作者根據(jù)大規(guī)模的拷貝數(shù)變異（CNV）情況從上皮細胞中分辨出PDAC細胞。通過分析發(fā)現(xiàn)，甘油磷脂代謝是PDAC細胞中最顯著變化的脂質(zhì)代謝相關(guān)途徑。
（4）在TCGA-GTEx數(shù)據(jù)集以及獨立的mRNA?芯片結(jié)果中也有類似的結(jié)果。?
綜合以上結(jié)果表明，PDAC中存在廣泛的脂質(zhì)代謝紊亂。
研究總結(jié)
研究者通過建立了一種結(jié)合機器學習和代謝組學的原型方法，該方法改進了利用機器學習進行靶向代謝組學的疾病檢測測試程序。研究結(jié)果表明，機器學習輔助的代謝PDAC檢測方法的比傳統(tǒng)方法有更良好的效果，證明了該方法在PDAC輔助診斷中的潛在應用前景。該方法的適當臨床應用可能有利于PDAC患者的準確診斷，并可能指導更加有效的治療。
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