小細菌也有大妙用？相信很多同學讀到這個標題的時候會虎軀一震，昏昏欲睡的頭腦一下就清醒了。有的同學會想，細菌那么可怕，怎么會有益處呢？部分吃貨同學表示有異議，但也很疑惑，不會又是像乳酸菌，酵母菌這樣的食品方向相關的研究吧。其實并不是，這里要介紹的是細菌在臨床上的作用，讓本身無害或者有益的細菌可以發揮治病救人的效果，下面讓我們從細菌的前世今生到現在的研究進程進行介紹。

首先我們還是老生常談的簡單介紹一下這期的主角，細菌，它的個體非常小，目前已知最小的細菌只有0.2微米長，因此大多只能在顯微鏡下被看到。人體內及表皮上的細菌細胞總數約是人體細胞總數的十倍。

一方面，細菌是許多疾病的病原體，包括肺結核、淋病、炭疽病、梅毒、鼠疫、沙眼等疾病都是由細菌所引發。然而，人類也時常利用細菌，例如乳酪及酸奶的制作、部分抗生素的制造及廢水的處理等，都與細菌有關。在生物科技領域中，細菌也有著廣泛的運用。

好的，看到這里的同學會疑惑，都已經讀到這里了，我還是沒有看到細菌和臨床治療的關系，是不是在掛羊頭賣狗肉？諸位別著急，接下來且待我向大家娓娓道來。

腫瘤（Tumor）是機體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個細胞在基因水平上失去對其生長的正常調控，導致其克隆性異常增生而形成的新生物。良性腫瘤一般稱為“瘤”，惡性腫瘤來自上皮組織者稱為“癌”，所有惡性腫瘤習慣稱為癌癥或癌腫（cancer）。

但是因為惡性腫瘤本身強大的免疫逃逸能力，以及對于周圍以及較遠組織可怕的侵襲能力，在臨床上，病人或者醫生在聽到惡性腫瘤這幾個字之后，都是心里捏了一把冷汗。較低的五年生存率，較高的復發率和致死率，讓這類疾病成為了懸在所有病人和醫生頭上的一把劍。雖然化療和手術可以起到治療的作用，但很多癌癥得到的效果卻并不理想，這種情況下多種治療手段的聯用顯得很重要也很有必要，而細菌治療作為其中比較異類的一種方式，也慢慢從沒有舞臺中走上歷史的舞臺。

利用細菌治療腫瘤最早記載于古埃及的醫學著作，人們發現細菌感染腫瘤后能減緩腫瘤生長。19 世紀初葉，Vautier 報道稱發現氣性 壞疽的癌癥患者腫瘤會消退。隨后，Coley將化膿性鏈球菌(S. pyrogenes)和黏質沙雷氏菌 (Serratia marcescens)滅活，制成了細菌制劑 “Coley’s Toxins”，并將其作為一種治療手段， 也取得了不錯的療效。早期使用的是天然野生細菌，它們主要通過游走而被化學吸引滯留在腫瘤微環境中，且進入腫瘤后繼續增殖，并通過觸發凋亡、壞死和細胞破裂直接殺死癌細胞，同時還有一部分細菌能激活機體的適應性免疫細胞， 從而抑制腫瘤的生長。但治療過程中發現，天然野生細菌除了會在腫瘤部位游走，還會參與血液循環，這就帶來了全身感染的風險。在 20 世 紀 90 年代中期，研究者發現細菌療法產生的療 效竟然和傳統的治療方法不相上下，同時認識到 腫瘤微環境和重組 DNA 技術能夠產生更有效和 毒性更低的細菌菌株，使用活細菌進行癌癥治療 的熱情被重新點燃。

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CART作為近些年癌癥腫瘤治療的新方向已經慢慢被人所熟知，在幾十年的研究過程中，CART方向的研究日趨完善，對于腫瘤的抑制和治療效果也愈加顯著，但是隨著研究的深入。人們發現CART也依舊具有屬于他的局限性，特別是在實體瘤的治療方面，CART的效果往往差強人意，又或者實體瘤上的很多靶點是正常細胞和瘤體所共有的，對于CART細胞特異性的治療又是一個挑戰。

在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學的研究人員報告了一種聯合治療腫瘤的新方法。通過培養靶向腫瘤細胞的特定細菌，并讓細菌進入腫瘤微環境中，并在腫瘤中以它們產生的合成靶標為目標，從而引導 CAR-T 細胞消滅這些含有合成靶標的癌細胞。（Probiotic-guided CAR-T cells for solid tumor targeting）

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接下來我們將視線拉回到國內，將注意力放到這篇由國家納米科學中心聶廣軍研究員與趙瀟研究員在腫瘤細菌療法方面取得重要進展。

研究團隊借助磁性納米材料的磁熱效應，創新實現交變磁場對體內細菌基因表達和藥物釋放行為的時間-空間精準操縱，最終實現腫瘤的精準免疫治療。修飾在腫瘤靶向菌表面的順磁性Fe3O4納米顆粒使其能夠接收磁信號并將其轉化為42oC熱量，在熱敏啟動子的控制下啟動裂解蛋白的表達，實現細菌的裂解和藥物蛋白（抗CD47納米抗體）的釋放。同時，本工作發現并闡明工程菌裂解物的強大免疫原性能夠有效激活抗原提呈細胞的I型干擾素通路，與CD47阻斷療法產生協同抗腫瘤效果，將CD47“別吃我”信號介導的天然免疫強化為CD8+ T細胞介導的適應性抗腫瘤免疫反應，對原位結腸腫瘤以及遠端腫瘤產生強大的抗腫瘤作用。（Modular-designed engineered bacteria for precision tumor immunotherapy via spatiotemporal manipulation by magnetic field）

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看完上述研究，各位同學有沒有覺得細菌也不全是壞處，在某些時候它們也散發著有益的光。

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參考文獻…

1.???? 利用細菌治療腫瘤的研究進展

2.???? Probiotic-guided CAR-T cells for solid tumor targeting

3.???? Modular-designed engineered bacteria for precision tumor immunotherapy via spatiotemporal manipulation by magnetic field

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