O-GlcNAc作為糖基化修飾類型中特殊的單糖修飾，首次被發現后，就受到了廣大學者的關注，并被發現廣泛參與了多種重要的生理病理過程。近年，O-GlcNAc糖基化文獻發表數量更是成階梯式遞增（圖1），成為修飾研究中的創新熱點。
圖1 O-GlcNAc研究進展及文獻發表
中科新生命近期重磅推出O-GlcNAc糖基化修飾蛋白組學，為各位科研小伙伴的研究帶來“全新亮點”，助力提升課題及文章的“創新性”。那么O-GlcNAc修飾可以應用在哪些領域呢？今天就以一篇影響因子高達37的文章為主線，為大家一一解密吧。
2020年7月，Physiological Reviews（IF 37.312）在線發表了題為“Role of O-Linked N-Acetylglucosamine Protein Modification in Cellular (Patho)Physiology”綜述，系統介紹了O-GlcNAc發生過程及其作為營養感應因子，與營養感應性疾?。?strong>腫瘤、糖尿病、心血管、神經退行性疾病等）的發生發展關系。
研究結果
1. O-GlcNAc的合成與調控
O-GlcNAc糖基化修飾是在蛋白質的絲氨酸/蘇氨酸殘基的羥基氧原子上連接單個N-乙酰葡糖胺（GlcNAc)的一種翻譯后修飾，一般發生于細胞質和細胞核中。O-GlcNAc分布廣泛，已被發現存在于所有的多細胞生物中，一些細菌、原生動物及病毒中也發現了O-GlcNAc修飾蛋白（酵母中未發現）。
O-GlcNAc的合成主要通過己糖胺生物合成途徑（Hexosamine Biosynthesis Pathway，HBP）進行，利用葡萄糖、乙酰輔酶A、谷氨酰胺和UTP產生UDP-GlcNAc，在N-乙酰氨基葡萄糖轉移酶（OGT）的作用下將單個GlcNAc轉移至蛋白質的絲氨酸/蘇氨酸上。O-GlcNAc糖基化修飾是動態、可逆的，在N-乙酰葡萄糖苷酶（OGA）的作用下將GlcNAc從蛋白質上移除（圖2）。GlcNAc的合成及動態變化受到了多種酶的調控，因此這些酶也成為了多種生物學過程調控的靶標蛋白（圖2）。
圖2 UDP-GlcNAc和O-GlcNAc的合成示意圖及調控蛋白
2. 營養感受器——O-GlcNAc
O-GlcNAc作為營養感受器，能夠感應細胞外的葡萄糖、脂肪酸等多種能量分子的變化，引發生理病理過程中功能蛋白的O-GlcNAc變化，調控代謝、線粒體等多種生理過程，也介導了多種營養感應性疾病發生發展，如腫瘤、糖尿病、心血管疾病、神經退行性疾病等（圖3）。
圖3 O-GlcNAc調控多種細胞功能及生理/病理過程
2.1 O-GlcNAc修飾與生理調控
2.1.1 與代謝調控
研究發現，糖酵解過程中的幾乎每個酶都是O-GlcNAc修飾底物，磷酸戊糖信號通路（PPP）、糖原合成信號通路也受O-GlcNAc修飾的調控。
2.1.2 與線粒體功能
現已發現對調節能量代謝和線粒體功能至關重要的蛋白質均是O-GlcNAc修飾蛋白。細胞內O-GlcNAc水平的變化調控了線粒體的功能，尤其是線粒體對應激的響應。但是高血糖引起的O-GlcNAc水平的變化則損害了線粒體功能（圖4）。
圖4 O-GlcNAc與代謝及線粒體功能
2.2 O-GlcNAc修飾與疾病發生
2.2.1 與腫瘤
異常的能量代謝是所有腫瘤的標志，其典型的特征是對葡萄糖和谷氨酰胺的高需求，而葡萄糖和谷氨酰胺亦是O-GlcNAc修飾的前體底物，因此腫瘤中這些代謝物改變導致了許多致癌或蛋白/蛋白酶O-GlcNAc修飾的變化（圖5a），O-GlcNAc修飾通過改變它們的穩定性、移位和轉錄活性等從而調控了腫瘤的增殖、轉移以及遷移（圖5b）。另外，現已發現在所有癌癥類型中，均發生了O-GlcNAc修飾（圖5c）。
圖5 O-GlcNAc修飾與腫瘤
2.2.2 與糖尿病
胰島素是糖與脂肪能量代謝過程中的主要調控激素，調控機體對葡萄糖的攝取、胞內糖原的合成。II型糖尿病主要表現為胰島素抵抗、血糖水平升高。已有研究表明，長時間的胰島素信號導致了OGT從細胞核轉移至細胞質中，引起了多種蛋白發生O-GlcNAc修飾，從而改變了胰島素信號通路，最終導致了血糖濃度上升誘發了II型糖尿?。▓D6a）。此外，現已發現O-GlcNAc水平的增加與糖尿病心肌病、糖尿病腎病及視網膜病等多種糖尿病并發癥密切相關（圖6b）。
圖6 O-GlcNAc修飾與胰島素抵抗及糖尿病
2.2.3 與心血管疾病
研究發現，心血管系統中的多種細胞（如心肌細胞、上皮細胞等）的O-GlcNAc修飾較為豐富。心肌細胞中谷氨酰胺過表達或抑制OGA活性會引起長時間的Ca2 +瞬變，過量的O-GlcNAc修飾可導致心力衰竭和心肌病。此外，一些研究表明，O-GlcNAc水平急性藥理學的升高可減少細胞和組織損傷，并促進心功能恢復。
圖7 O-GlcNAc修飾與心血管疾病
2.2.4 與神經退行性疾病
已知O-GlcNAc修飾在腦中廣泛分布，約40%的神經元蛋白和19%的突觸蛋白發生了O-GlcNAc修飾，在大腦的多種細胞（包括錐體細胞、GABA能中間神經元和海馬中的星形膠質細胞，以及小腦皮層的浦肯野細胞）中發現了O-GlcNAc修飾蛋白。腦內O-GlcNA修飾通過調控蛋白降解、轉錄翻譯、Tau蛋白的磷酸化、淀粉樣蛋白及其他信號通路參與了多種神經退行性疾病的發生發展。
圖8 O-GlcNAc修飾與神經退行性疾病
小結
O-GlcNAc糖基化修飾是將單糖N-乙酰葡糖胺轉移至蛋白質絲氨酸/蘇氨酸上的一種翻譯后修飾，作為營養感受器，參與代謝、線粒體等生理過程的調控，在營養感應性疾?。[瘤、糖尿病、心血管疾病、神經退行性疾病等）的發生發展過程中發揮了非常重要的作用。
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