O-GlcNAc作為糖基化修飾類型中特殊的單糖修飾，首次被發(fā)現(xiàn)后，就受到了廣大學(xué)者的關(guān)注，并被發(fā)現(xiàn)廣泛參與了多種重要的生理病理過程。近年，O-GlcNAc糖基化文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量更是成階梯式遞增（圖1），成為修飾研究中的創(chuàng)新熱點(diǎn)。
圖1 O-GlcNAc研究進(jìn)展及文獻(xiàn)發(fā)表
中科新生命近期重磅推出O-GlcNAc糖基化修飾蛋白組學(xué)，為各位科研小伙伴的研究帶來“全新亮點(diǎn)”，助力提升課題及文章的“創(chuàng)新性”。那么O-GlcNAc修飾可以應(yīng)用在哪些領(lǐng)域呢？今天就以一篇影響因子高達(dá)37的文章為主線，為大家一一解密吧。
2020年7月，Physiological Reviews（IF 37.312）在線發(fā)表了題為“Role of O-Linked N-Acetylglucosamine Protein Modification in Cellular (Patho)Physiology”綜述，系統(tǒng)介紹了O-GlcNAc發(fā)生過程及其作為營養(yǎng)感應(yīng)因子，與營養(yǎng)感應(yīng)性疾病（腫瘤、糖尿病、心血管、神經(jīng)退行性疾病等）的發(fā)生發(fā)展關(guān)系。
研究結(jié)果
1. O-GlcNAc的合成與調(diào)控
O-GlcNAc糖基化修飾是在蛋白質(zhì)的絲氨酸/蘇氨酸殘基的羥基氧原子上連接單個N-乙酰葡糖胺（GlcNAc)的一種翻譯后修飾，一般發(fā)生于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中。O-GlcNAc分布廣泛，已被發(fā)現(xiàn)存在于所有的多細(xì)胞生物中，一些細(xì)菌、原生動物及病毒中也發(fā)現(xiàn)了O-GlcNAc修飾蛋白（酵母中未發(fā)現(xiàn)）。
O-GlcNAc的合成主要通過己糖胺生物合成途徑（Hexosamine Biosynthesis Pathway，HBP）進(jìn)行，利用葡萄糖、乙酰輔酶A、谷氨酰胺和UTP產(chǎn)生UDP-GlcNAc，在N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶（OGT）的作用下將單個GlcNAc轉(zhuǎn)移至蛋白質(zhì)的絲氨酸/蘇氨酸上。O-GlcNAc糖基化修飾是動態(tài)、可逆的，在N-乙酰葡萄糖苷酶（OGA）的作用下將GlcNAc從蛋白質(zhì)上移除（圖2）。GlcNAc的合成及動態(tài)變化受到了多種酶的調(diào)控，因此這些酶也成為了多種生物學(xué)過程調(diào)控的靶標(biāo)蛋白（圖2）。
圖2 UDP-GlcNAc和O-GlcNAc的合成示意圖及調(diào)控蛋白
2. 營養(yǎng)感受器——O-GlcNAc
O-GlcNAc作為營養(yǎng)感受器，能夠感應(yīng)細(xì)胞外的葡萄糖、脂肪酸等多種能量分子的變化，引發(fā)生理病理過程中功能蛋白的O-GlcNAc變化，調(diào)控代謝、線粒體等多種生理過程，也介導(dǎo)了多種營養(yǎng)感應(yīng)性疾病發(fā)生發(fā)展，如腫瘤、糖尿病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等（圖3）。
圖3 O-GlcNAc調(diào)控多種細(xì)胞功能及生理/病理過程
2.1 O-GlcNAc修飾與生理調(diào)控
2.1.1 與代謝調(diào)控
研究發(fā)現(xiàn)，糖酵解過程中的幾乎每個酶都是O-GlcNAc修飾底物，磷酸戊糖信號通路（PPP）、糖原合成信號通路也受O-GlcNAc修飾的調(diào)控。
2.1.2 與線粒體功能
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)對調(diào)節(jié)能量代謝和線粒體功能至關(guān)重要的蛋白質(zhì)均是O-GlcNAc修飾蛋白。細(xì)胞內(nèi)O-GlcNAc水平的變化調(diào)控了線粒體的功能，尤其是線粒體對應(yīng)激的響應(yīng)。但是高血糖引起的O-GlcNAc水平的變化則損害了線粒體功能（圖4）。
圖4 O-GlcNAc與代謝及線粒體功能
2.2 O-GlcNAc修飾與疾病發(fā)生
2.2.1 與腫瘤
異常的能量代謝是所有腫瘤的標(biāo)志，其典型的特征是對葡萄糖和谷氨酰胺的高需求，而葡萄糖和谷氨酰胺亦是O-GlcNAc修飾的前體底物，因此腫瘤中這些代謝物改變導(dǎo)致了許多致癌或蛋白/蛋白酶O-GlcNAc修飾的變化（圖5a），O-GlcNAc修飾通過改變它們的穩(wěn)定性、移位和轉(zhuǎn)錄活性等從而調(diào)控了腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移以及遷移（圖5b）。另外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在所有癌癥類型中，均發(fā)生了O-GlcNAc修飾（圖5c）。
圖5 O-GlcNAc修飾與腫瘤
2.2.2 與糖尿病
胰島素是糖與脂肪能量代謝過程中的主要調(diào)控激素，調(diào)控機(jī)體對葡萄糖的攝取、胞內(nèi)糖原的合成。II型糖尿病主要表現(xiàn)為胰島素抵抗、血糖水平升高。已有研究表明，長時間的胰島素信號導(dǎo)致了OGT從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)中，引起了多種蛋白發(fā)生O-GlcNAc修飾，從而改變了胰島素信號通路，最終導(dǎo)致了血糖濃度上升誘發(fā)了II型糖尿病（圖6a）。此外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)O-GlcNAc水平的增加與糖尿病心肌病、糖尿病腎病及視網(wǎng)膜病等多種糖尿病并發(fā)癥密切相關(guān)（圖6b）。
圖6 O-GlcNAc修飾與胰島素抵抗及糖尿病
2.2.3 與心血管疾病
研究發(fā)現(xiàn)，心血管系統(tǒng)中的多種細(xì)胞（如心肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞等）的O-GlcNAc修飾較為豐富。心肌細(xì)胞中谷氨酰胺過表達(dá)或抑制OGA活性會引起長時間的Ca2 +瞬變，過量的O-GlcNAc修飾可導(dǎo)致心力衰竭和心肌病。此外，一些研究表明，O-GlcNAc水平急性藥理學(xué)的升高可減少細(xì)胞和組織損傷，并促進(jìn)心功能恢復(fù)。
圖7 O-GlcNAc修飾與心血管疾病
2.2.4 與神經(jīng)退行性疾病
已知O-GlcNAc修飾在腦中廣泛分布，約40%的神經(jīng)元蛋白和19%的突觸蛋白發(fā)生了O-GlcNAc修飾，在大腦的多種細(xì)胞（包括錐體細(xì)胞、GABA能中間神經(jīng)元和海馬中的星形膠質(zhì)細(xì)胞，以及小腦皮層的浦肯野細(xì)胞）中發(fā)現(xiàn)了O-GlcNAc修飾蛋白。腦內(nèi)O-GlcNA修飾通過調(diào)控蛋白降解、轉(zhuǎn)錄翻譯、Tau蛋白的磷酸化、淀粉樣蛋白及其他信號通路參與了多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展。
圖8 O-GlcNAc修飾與神經(jīng)退行性疾病
小結(jié)
O-GlcNAc糖基化修飾是將單糖N-乙酰葡糖胺轉(zhuǎn)移至蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸上的一種翻譯后修飾，作為營養(yǎng)感受器，參與代謝、線粒體等生理過程的調(diào)控，在營養(yǎng)感應(yīng)性疾病（腫瘤、糖尿病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等）的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了非常重要的作用。
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