MAPK信號通路--Yeasen小分子抑制劑、激動劑、拮抗劑
MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）通路有三級的信號傳遞過程：MAPK，MAPK激酶（MEK或MKK）以及MAPK激酶的激酶（MEKK或MKKK）。這三種激酶能依次激活，共同調節著細胞的生長、分化、應激、炎癥反應等多種重要的生理/病理效應，在復雜的細胞程序（如增殖、分化、發育、轉化和凋亡）中發揮重要作用。目前，在哺乳動物細胞中已經有25種MAPKKK、7種MAPKK、13種MAPK被鑒定出。四個MAPK亞家族已被明確表征：即經典MAPK (ERK)、C-Jun N-末端激酶/應激激活蛋白激酶(JNK/SAPK)、p38激酶和BMK1（也稱：ERK5）。
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圖1 MAPK級聯途徑(PMID: 32104259)
在ERK信號通路中，胞外的生長因子（如EGF）激活酪氨酸激酶受體（如EGFR），提供接頭蛋白GRB2的結合位點，招募SOS蛋白到細胞膜上。SOS通過消耗GTP活化Ras形成Ras-GTP。Ras活化后可以與下游多個蛋白產生效應，在細胞的增殖、生長和分化等方面有重要的調節作用。
JNK通路由JNK、MAP2K (MKK4/MKK7)和一個MAP3K（如 ASK1、TAK1、MEKK1或MLK3）組成。JNK磷酸化激活后可以作用下游多種轉錄因子（例如：JUN、ELK1、ETS2等）與激酶（主要是MNK），產生促進生長、分化、存活、凋亡等多種生理效應。
在p38通路中，P38 MAPK激酶主要由ERK3/6磷酸化激活，進一步地通過誘導轉錄因子及激酶促進細胞凋亡，抑制細胞增殖。
BMK1 (ERK5)級聯反應，ERK5可以被上游的MEK5激活，然后調控下游基因表達。與ERK1/2通路類似，該通路也與細胞增殖有關。
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圖2 經典MAPK信號通路(PMID: 25880821)
MAPK信號通路與許多人類疾病的發展有關，包括阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側索硬化癥(ALS)和各種癌癥等。因此，開發選擇性抑制MAPK信號通路單個成分的小分子藥物具有重要意義。
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