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2026 年 4 月，西湖大學(xué)黨波波、周挺聯(lián)合課題組在《Science》發(fā)表題為A high-throughput selection system for fast-acting covalent protein drugs 的突破性研究，搭建了一套可通用的高通量篩選體系，解決長(zhǎng)期制約共價(jià)蛋白藥物發(fā)展的動(dòng)力學(xué)錯(cuò)配難題，并開(kāi)發(fā)出多款抗腫瘤、抗病毒速效共價(jià)蛋白候選分子，為下一代長(zhǎng)效靶向蛋白藥物開(kāi)辟全新研發(fā)路徑。

圖1 文章上線截圖

共價(jià)小分子（阿司匹林、靶向抗癌藥）可與靶點(diǎn)形成不可逆化學(xué)鍵，藥效持久，但分子量小、脫靶毒性高；抗體 / 納米蛋白藥物靶點(diǎn)識(shí)別精準(zhǔn)、安全性佳，卻僅可逆結(jié)合，藥效易衰減。將共價(jià)化學(xué)引入蛋白藥物是下一代療法核心方向，但長(zhǎng)期存在致命矛盾：

微型納米蛋白、細(xì)胞因子體內(nèi)半衰期僅數(shù)分鐘，而傳統(tǒng)共價(jià)交聯(lián)反應(yīng)需要數(shù)小時(shí)，藥物還未完成穩(wěn)定結(jié)合就被機(jī)體代謝，形成動(dòng)力學(xué)錯(cuò)配；同時(shí)缺乏可同步優(yōu)化交聯(lián)彈頭、蛋白骨架微環(huán)境的高通量篩選工具，無(wú)法批量獲得速效共價(jià)分子。

團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性提出分子預(yù)組織理論：不提升彈頭固有反應(yīng)活性，僅通過(guò)蛋白骨架折疊，將彈頭、靶標(biāo)氨基酸固定至過(guò)渡態(tài)最優(yōu)空間構(gòu)象，大幅降低反應(yīng)能壘，共價(jià)交聯(lián)速率最高提升 100 倍，完美填平 “代謝快、反應(yīng)慢” 的時(shí)間差。

圖2 快速反應(yīng)共價(jià)蛋白的設(shè)計(jì)原理

共價(jià)小分子藥物能和靶點(diǎn)牢牢結(jié)合不脫落，作用持久、抗癌效果突出。科研人員希望把這套共價(jià)設(shè)計(jì)思路用在微型蛋白藥物上 —— 這類小分子蛋白更容易滲透腫瘤組織。但該路線有兩大關(guān)鍵難點(diǎn)：

微型蛋白進(jìn)入人體后很快被代謝清除，可共價(jià)化學(xué)鍵的生成反應(yīng)速度很慢，二者時(shí)間尺度完全不匹配；同時(shí)業(yè)內(nèi)缺少能大規(guī)模篩選、優(yōu)化共價(jià)反應(yīng)效率的蛋白改造技術(shù)。

為破解該難題，團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新提出 “分子預(yù)組織” 方案：精準(zhǔn)調(diào)整蛋白結(jié)構(gòu)中化學(xué)活性基團(tuán)的空間擺放位置，借助蛋白骨架把反應(yīng)基團(tuán)預(yù)先固定在最優(yōu)構(gòu)象，以此大幅加快共價(jià)鍵結(jié)合速度。

圖3 基于酵母展示的快速反應(yīng)共價(jià)蛋白篩選流程

論文材料與方法中明確，PD-1/PD-L1 阻斷、IL-18 通路激活兩大核心細(xì)胞報(bào)告實(shí)驗(yàn)均采用翌圣螢光素酶檢測(cè)試劑盒，覆蓋高通量初篩 + 精細(xì)藥效驗(yàn)證全流程，解決藥物篩選關(guān)鍵定量痛點(diǎn)。

總結(jié)：本研究構(gòu)建了一套普適性極強(qiáng)的速效共價(jià)蛋白高通量工程技術(shù)平臺(tái)，創(chuàng)新性利用分子預(yù)組織機(jī)制解決了微型蛋白體內(nèi)清除快、共價(jià)交聯(lián)慢的核心動(dòng)力學(xué)錯(cuò)配瓶頸，實(shí)現(xiàn)蛋白藥物在機(jī)體代謝窗口內(nèi)快速與靶點(diǎn)形成不可逆共價(jià)鍵。該成套技術(shù)體系與通用分子改造策略適配納米抗體、細(xì)胞因子、人工微型支架等多種蛋白骨架，適用免疫檢查點(diǎn)拮抗、細(xì)胞因子激動(dòng)、抗病毒中和等多元化研發(fā)場(chǎng)景，不僅搭建起完整、可規(guī)模化的共價(jià)蛋白篩選改造框架，賦予諸多原有難以成藥的蛋白分子全新開(kāi)發(fā)潛力，同時(shí)建立了兼顧快速反應(yīng)動(dòng)力學(xué)與長(zhǎng)效靶點(diǎn)結(jié)合的生物藥全新設(shè)計(jì)范式，為抗腫瘤免疫、抗病毒等領(lǐng)域下一代長(zhǎng)效靶向藥物的研發(fā)開(kāi)辟了全新技術(shù)路徑，有力推動(dòng)共價(jià)蛋白藥物賽道的突破性發(fā)展。

報(bào)告基因檢測(cè)相關(guān)產(chǎn)品