編者按
自閉癥，又稱為孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder, ASD），是一種以社交溝通缺陷、重復刻板行為等為特征的神經發育障礙疾病。你是否知道，超過半數的自閉癥患者飽受胃腸道問題困擾？便秘、腹瀉、腹痛等癥狀為何會如此頻繁地與自閉癥同時出現？數十年來，這個問題的答案一直隱藏在迷霧中。
3月6日，加州大學舊金山分校研究團隊在Nature Communications發表最新研究，基于基因編輯技術，通過斑馬魚與爪蟾模型相互印證，首次系統性將ASD基因、腸神經系統(ENS)發育、胃腸道(GI)功能障礙聯系起來，揭示了自閉癥基因變異如何導致腸道神經系統發育異常，證實了腸神經元遷移障礙是潛在的機制，為理解ASD相關胃腸道問題提供了新的分子和細胞層面的見解，并指明了潛在的治療靶點。
本研究中，研究人員基于基因編輯技術，在斑馬魚研究（斑馬魚基因編輯技術“解碼”自閉癥，助力神經科學研究！）的基礎上，又使用爪蟾模型進一步驗證了多種自閉癥基因共同導致腸道神經元遷移障礙，證明了不同模式生物在揭示疾病機制方面的互補性和一致性，揭示了自閉癥與胃腸道問題共病的分子機制，并提出了潛在的治療策略。
01、研究亮點
• 已有研究表明，在斑馬魚中敲除CHD8基因，會導致腸神經元向腸道的定植減少和腸道運動功能障礙，且自閉癥基因在人類腸神經元中表達富集。本研究基于基因編輯技術，利用爪蟾模型進一步驗證，發現ASD基因變異會導致腸道神經元前體細胞（ENCCs）遷移缺陷；
• 首次系統地揭示了自閉癥基因變異通過影響腸道神經系統發育而導致胃腸道問題的機制，證實了hcASD基因變異與胃腸道運動功能障礙的關聯；
• 篩選了8種FDA批準的血清素相關藥物，發現SSRI類藥escitalopram和 5-HT6受體激動劑WAY-181187可顯著改善DYRK1抑制引起的腸道動力障礙，揭示了增強血清素信號可能是治療ASD相關GI問題的有效策略。
02、主要研究成果
1. 攜帶hcASD基因變異的患者普遍存在胃腸道運動功能障礙
研究人員分析了人類胚胎期腸道單細胞RNA測序數據，發現252個高置信度自閉癥風險基因（hcASD基因）均顯著富集表達。結果顯示，相比于其他細胞類型，腸道神經元前體細胞（ENCCs）和腸神經元中的hcASD基因，其表達富集程度顯著更高(p<0.0001)，表明這些基因可能參與ENS的發育和功能調控。
隨后，又利用數據庫對攜帶16種hcASD基因致病變異的患者進行了分析，驗證了GI癥狀與ASD基因變異相關，確認了ASD基因變異與GI功能障礙的強烈關聯。數據結果顯示，攜帶hcASD基因變異的16種基因變異患者中，51.7%有GI癥狀，而未受影響的對照組中，此類癥狀極少，平均患病率僅0.4%。超過80%的有GI癥狀診斷，且超過60%的患者存在GI運動功能障礙，尤其是便秘。
2. 體內動物實驗揭示hcASD基因變異導致腸神經來源細胞遷移缺陷
早期研究證據已表明，在斑馬魚中敲除CHD8基因（斑馬魚基因編輯技術“解碼”自閉癥，助力神經科學研究），會導致腸神經元向腸道的定植減少和腸道運動功能障礙；自閉癥基因在成人人類腸神經元中表達富集。本研究中，利用熱帶爪蟾模型，基于基因編輯技術靶向了5個功能各異的hcASD基因——SYNGAP1、CHD8、SCN2A、CHD2、DYRK1A等，來比較突變組與對照組的腸神經來源細胞（ENCCs）遷移面積，做了進一步驗證。
結果發現，盡管5個突變基因參與不同的細胞過程，如神經傳遞、染色質調節和激酶活性等，但它們均導致腸道神經元前體細胞（ENCCs）遷移面積顯著減少，表明這些基因在ENS發育中具有收斂性功能，hcASD基因變異在體內破壞了腸神經來源細胞(ENCCs)的遷移，也進一步證明了不同模式生物在揭示疾病機制方面的互補性和一致性。
3. DYRK1A基因影響ENCCs遷移及早期神經嵴發育，并會導致腸道動力障礙
接著，研究人員利用基因編輯技術和Morpholino寡核苷酸(MO)分別敲低DYRK1A，均觀察到ENCCs遷移減少，表明DYRK1A的功能缺失導致ENCCs遷移缺陷。進一步觀察早期神經嵴標記物sox10的表達，發現Dyrk1a敲低導致早期神經嵴標記物sox10表達缺陷，CHD8、CHD2等其他hcASD基因也影響sox10，而SYNGAP1和SCN2A影響較小，因此，DYRK1A基因不僅影響早期神經嵴發育，也可能對后續的ENCC遷移有獨立作用。使用條件性藥物抑制策略，揭示了DYRK1A基因在ENCCs遷移過程中，具有獨立于早期神經嵴發育的功能。
為了進一步評估發育過程中抑制DYRK1a是否會影響體內腸道運動，研究人員建立了體內腸道動力檢測方法——熒光珠排泄實驗，實驗結果顯示，與DMSO對照組相比，TG003處理組排出的熒光微珠數量顯著減少(p=0.009)，這表明，發育過程中抑制DYRK1a會出現腸阻樣表現，腸道排泄顯著減少，導致腸道動力障礙。
4. 血清素信號通路可緩解DYRK1A抑制引起的腸道運動障礙
已有研究表明，血清素(5-羥色胺，5-HT)是一種重要的小分子單胺，在中樞和外周神經系統中發揮多種生理功能，包括心臟收縮、腸蠕動、血管收縮等。本研究中，研究人員篩選了8種FDA批準的、影響血清素通路的藥物，發現選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）類抗抑郁藥物escitalopram（依他普侖）和5-HT6受體激動劑WAY-181187，可顯著改善DYRK1抑制引起的腸道動力障礙。
這表明，DYRK1A相關的腸道功能障礙，可以通過急性治療激活血清素信號通路來改善。
利用基因編輯技術，通過構建CHD8基因敲除嵌合體的斑馬魚自閉癥模型，可以模擬人類CHD8突變相關自閉癥的多種核心特征，如顯著的行為抑制、社交障礙、胃腸道問題等。為了更好地助力自閉癥等疾病研究，環特生物依托國際領先的斑馬魚、類器官、哺乳動物、人體臨床等多維生物技術服務平臺，構建了自閉癥、抑郁癥、焦慮癥等200多種疾病模型，助您揭開神經科學研究的新篇章！歡迎新老客戶咨詢！
03、編者點評
本研究證實了hcASD基因變異與GI運動功能障礙之間的關聯，并揭示了腸神經元遷移障礙是潛在的機制。五種功能不同的hcASD基因在體內實驗中，均表現出對腸神經嵴來源細胞 (ENCC)遷移的破壞作用。DYRK1A研究表明，血清素信號通路的激活可能是一種有前景的治療策略，用于改善 ASD 患者的 GI運動功能障礙，為理解 ASD 相關 G|問題提供了新的分子和細胞層面的見解，并指明了潛在的治療靶點。
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參考文獻：
McCluskey, K.E., Stovell, K.M., Law, K. et al. Autism gene variants disrupt enteric neuron migration and cause gastrointestinal dysmotility. Nat Commun 16, 2238 (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-57342-3