背景介紹
GLP-1藥物的應用
GLP-1藥物近年來備受關注，并在糖尿病和肥胖治療中取得了顯著進展。除糖尿病和肥胖領域外，GLP-1還在脂肪肝、心血管疾病、阿爾茨海默病、帕金森病和慢性腎病等多種疾病中展開了大量臨床研究。
什么是GLP-1
人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是由人胰島高血糖素基因編碼并由腸道L細胞分泌的一種生理性肽類腸道激素，具有生物學活性的GLP-1（7~37），在攝入葡萄糖或進食數分鐘后釋放，具有血糖濃度依賴性降糖效應。
Fig. 1 GLP-1結構示意圖
已上市的GLP-1類藥物
已上市的GLP-1類藥物包括貝那魯肽、艾塞那肽、利拉魯肽、利西那肽、PLGA包載的長效艾塞那肽、阿必魯肽、杜拉魯肽、索馬魯肽、聚乙二醇洛賽那肽注射液和口服索馬魯肽。
Table 1.已上市的GLP-1多肽類藥物
GLP-1相關肽激素
葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和胰高血糖素（GCG）是負責葡萄糖穩態的肽激素。它們的同源受體GIPR、GLP-1R和GCGR屬于B1類G蛋白偶聯受體（GPCR）家族。GIPR、GLP-1R和GCGR組合激動作用的多靶點或單分子肽均被廣泛探索。
Fig. 2 GLP-1、GIP、GCG協同代謝過程
長效化策略
GLP-1類似物長效化改造的常見策略包括：
1） 氨基酸序列優化：減少DPP-4酶的快速降解，延長半衰期。
2） 融合蛋白：借助融合伴侶如白蛋白、Fc等增加藥物分子量，減少腎臟快速濾過，以及與其他作用機制共同協調作用，增加體內循環時間。
3） 脂肪酸修飾：一方面，脂肪酸同白蛋白的相互作用，利用白蛋白的體內代謝和循環；另一方面通過脂肪酸的自聚性和離子性延長循環半衰期。
4） PEG化修飾：增大藥物分子體積，減緩酶降解速度。
5） 聚合物緩釋劑：開發緩釋劑型，延長藥物釋放時間。
Fig. 3 已上市藥物長效修飾特點
GLP-1生產工藝
GLP-1類藥物的主要生產方式包括生物發酵和化學合成。
目前，大多數已上市的多肽藥物多采用化學合成法（固相合成和液相合成）制備，以固相合成工藝為主。GLP-1類似物氨基酸序列小于50，通過固相合成引入非天然氨基酸進行定點精準控制，生產周期短且粗品收率高。隨后，通過反相精純技術，獲得符合純度要求的GLP-1類似物。
Fig. 4 固態多肽合成（SPPS）原理示意圖
基于分子設計的差異性，對于生物發酵法，上游表達平臺包括大腸桿菌表達、酵母表達系統及CHO細胞表達體系。以下是已知的三種分子設計純化工藝：
GLP-1類似物融合蛋白純化工藝流程
Fig. 5 GLP-1類似物融合蛋白純化工藝流程圖
GLP-1類似物融合Fc蛋白純化工藝流程
Fig. 6 GLP-1類似物融合Fc蛋白純化工藝流程圖
脂肪酸?；疓LP-1純化工藝流程
Fig. 7 脂肪酸酰化GLP-1純化工藝流程圖
應用案例
BestPoly 15RPC在多肽純化中的應用：
目標多肽分子量3.4KD
Fig. 8 實驗條件及層析圖譜
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