作者：復旦大學 李雨欣

當你因饑餓輾轉反側、徹夜難眠時，你是否也曾拜倒在零食的石榴裙下，又或是打開手機迅速下單一份香噴噴的夜宵呢？其實這是你下丘腦中的AGRP神經元（表達刺鼠相關肽）在作祟。這些對饑餓敏感的AGRP神經元負責讓你產生難以忍耐的饑餓感，從而激勵你對食物伸出罪惡的小手。神奇的是，這些饑餓時非?；钴S的AGRP神經元在找到食物后，就會進入低活性的休眠狀態^[1]。

這些AGRP神經元上還表達了LEPR（即大名鼎鼎的瘦素受體），當AGRP神經元活性過高時，會引發小鼠食欲過剩和高血糖的現象^[2]。這也與人類患者中瘦素及其受體功能紊亂后易引發肥胖、糖尿病等病癥的情況十分相似。

怎樣才能讓“激動不已”的AGRP神經元重返平靜呢？科學家們發現了三套解決方案：首先是依賴于感覺信號的對食物的探測；其次是腸道對營養物質的響應；最后是能量平衡的恢復。而這三套方案所需的時間依次遞減，顯然快速找到食物是迅速讓AGRP神經元偃旗息鼓的最佳方案。然而這個現象背后的分子機制仍是迷霧重重。

近日發表于Nature的一篇文章證明，LH^VGLUT2→DMH^LEPR→AGRP神經環路可以被環境信號引導的食物獲取所激活，從而迅速降低AGRP神經元活性。

研究人員認為，AGRP神經元對食物線索的快速響應很可能是由其上游的傳入信號所支配的。在AGRP神經元上游的神經通路中，有一類位于腹側下丘腦的表達瘦素受體（LEPR）和強啡肽原的GABA能神經元，即DMH^LEPR神經元被發現由食物的感官探測激活。為了證實食物探測的感覺信號和神經元之間的相關性，研究者們對饑腸轆轆的小鼠進行了訓練，燈光亮起就意味著“放飯”，經過訓練的小鼠可以迅速選擇亮燈的一側。相比對照組小鼠，這些經過訓練的小鼠在光刺激后，DMH^LEPR神經元活性顯著上升（圖1）。

圖1 習得性食物線索對DMH^LEPR神經元的調控作用

為什么發現食物的蛛絲馬跡會讓DMH^LEPR神經元如此激動呢？研究人員利用逆向病毒追蹤技術，發現了為DMH^LEPR神經元動員的上游神經元——LH^VGLUT2神經元。隨后，研究者們將依賴于Cre表達ChR2的AAV病毒（AAV-DIO-ChR2病毒）注射入Vglut2-IRES-Cre小鼠的雙側LH^VGLUT2神經元，利用光遺傳學手段，特異性激活LH^VGLUT2→DMH的軸突終末，小鼠果然變得食欲不振（圖2）。

圖2 光遺傳學激活LH^VGLUT2→DMH軸突終末降低小鼠食物攝入量

那么，LH的傳入信號是否真的會對下游DMH^LEPR神經元和AGRP神經元產生直接影響呢？研究者們向Lepr-IRES-Cre小鼠的DMH區注射逆向的AAV-FlpO和AAV-DIO-GCaMP6，并向LH區注射AAV-fDIO-hM4Di，當用CNO處理后，可實現特異性抑制LH→DMH的傳入。此時，被食物線索激活的DMH^LEPR神經元反應大大減輕（圖3）。當選擇性抑制LH^VGLUT2神經元時，AGRP神經元被食物線索誘發的快速反應也同樣被削弱。

圖3 化學遺傳抑制LH的傳入降低DMH^LEPR神經元對食物線索的反應性

這條由食物線索介導的調控通路（LH^VGLUT2→DMH^LEPR→AGRP）在小鼠的攝食行為中又扮演著怎樣的角色呢？研究者們將AAV-DIO-TeNT病毒注射入Lepr-IRES-Cre小鼠的DMH^LEPR神經元，消除DMH^LEPR突觸釋放，并對這些小鼠進行了圖1所示的訓練。相比對照組，這些小鼠似乎變笨了，它們學會“燈光=食物”指令明顯慢于對照組小鼠（圖4）。同時，它們在學習過程中犯的錯誤也更多，反應的時間也更長了。

圖4 抑制DMHLEPR神經元信號傳遞的小鼠需要更長的學習時間

近日，另一篇發表于Current Biology的研究也同樣聚焦于AGRP神經元和LH神經元之間的聯系^[2]，研究者通過訓練小鼠學會饑餓和飽食狀態的行為范式，發現了似乎下丘腦對于“吃飽”（即為了維持能量平衡而進行的穩態進食）和“吃好”（即為了產生獎賞或降低厭惡的享樂進食）的調控存在分歧，也反應了攝食行為調控的復雜性。

總之，饑餓感使下丘腦AGRP神經元激活，產生了厭惡感，而食物線索可以激活LH^VGLUT2→DMH^LEPR→AGRP神經環路，減輕這種厭惡感。有趣的是，當這條通路被激活時，小鼠對于食物線索的學習能力顯著上升。看來有時餓肚子也確實是“變聰明”的捷徑呀。

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