現如今，蛋白質組學和代謝組學越來越多地運用于疾病領域的研究，如何把這兩個組學的數據有效結合用于科學研究，仍然是一個研究的難點。本篇文獻會利用蛋白質組學和代謝組學兩種技術研究處于不同分級的腎癌組織，并著重從KEGG通路分析著手，將蛋白質組學和代謝組學的數據進行整合分析，很好地揭示了多條參與調控腎癌分級的通路。

文獻來源：Grade-dependent metabolic reprogramming in kidney cancer revealed by combined proteomics and metabolomics analysis. Cancer Res. 2015 Jun 15; 75(12): 2541-52.

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腎癌（RCC）通常伴隨多發的系統損害，常被稱為“內科醫生的腫瘤”，提示其存在著復雜的、非生理的代謝通路，目前缺乏有效的治療靶點。本研究依據Fuhrman分級標準，對不同分級的腎癌組織進行了蛋白質組學和非靶向代謝組學的聯合分析，揭示了厭氧糖酵解、氧化代謝、谷氨酰胺代謝通路以及色氨酸分解代謝途徑參與調控的分級依賴的代謝重編程，有助于臨床針對不同分級腎癌患者的個性化治療，并為新藥研發提供潛在的靶點。

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? 蛋白質組學和代謝組學的核心應用思路 ---- 差異比較（Fuhrman Grade）

Table 1. Human RCC samples analyzed by metabolomics and proteomics

*Matched control was provided for each patient.

? 利用KEGG信號通路對蛋白質組學和代謝組學的數據進行整合分析，揭示腎癌中分級依賴的信號通路及代謝重編程；結合體外功能實驗對每一條信號通路進行驗證。

? 厭氧糖酵解/乳酸發酵在高分級的腎癌組織中顯著上調（Fig.1）

厭氧糖酵解/乳酸發酵相關的代謝產物（葡萄糖、葡糖-6-磷酸、果糖-6-磷酸以及乳酸）在高分級的組織中顯著上調；同時，與正常組織相比，參與該過程的酶（GAPDH、PKM2及LDHA等）在腫瘤組織中也顯著上調；此外，調控丙酮酸進入TCA循環的丙酮酸羧化酶（PC）在腫瘤組織中顯著下調，進一步證實腫瘤細胞中Warburg effect是能量的主要來源，而非TCA循環。

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? 脂肪酸β-氧化在高分級的腎癌組織中顯著下調（Fig.3）

短鏈游離脂肪酸的水平隨腎癌組織分級的增加而下降，而肉毒堿和?；鈮A在所有腫瘤組織中上調表達；同時，β-氧化過程中的大部分酶在腫瘤組織中顯著下調，提示腎癌組織中乙酰輔酶A氧化下調，從而導致?；鈮A的積累。

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? 谷氨酰胺通路在高分級腎癌中重編程進入GSH/GSSG抗氧化系統（Fig.4）

谷氨酰胺可以調控下游的TCA循環、尿素循環以及GSH通路；研究發現酰胺轉化成為GSH和GSSG通路中的代謝產物水平與腎癌分級正相關，而催化GSH轉化成為谷氨酰胺的酶下調表達，提示在高分級腎癌中，谷氨酰胺代謝重編程進入GSH途徑，從而減弱氧化壓力，有助于腫瘤細胞存活。

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? TCA循環在腎癌組織中顯著下調（Fig.5）

TCA循環上游的3個主要通路，即糖酵解、脂肪酸代謝和谷氨酰胺途徑在腎癌組織中均發生了重編程，導致TCA循環顯著下調。

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? 色氨酸代謝通路在高分級腎癌中上調，抗炎代謝產物增加（Fig.6）

色氨酸代謝通路中免疫抑制代謝物犬尿氨酸和羥基喹啉銅在腎癌組織中顯著上調，而催化色氨酸進行其它代謝通路的酶活性呈現分級依賴的下調。

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通過蛋白質組學和代謝組學的聯合分析，揭示了腎癌組織中分級依賴的代謝通路的變化(Fig.7)

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? 蛋白質組學和代謝組學的聯合分析系統地揭示了腎癌中能量和及免疫相關代謝的重編程，避免了單一組學技術的局限性；

? 對基于組學數據提出的假說進行嚴謹的體外功能實驗確證；

? 基于不同分級腎癌的研究更有助于臨床個體化治療，并為藥物研發提供了潛在的靶點。

? 通過蛋白質組學的篩選和后續驗證，該研究證實LOXL2的表達水平與結腸癌的預后有關，并可通過區分II期和III期階段為后續的治療決策提供幫助。

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