細胞程序性死亡（programmed cell death,PCD），是指為維持細胞內環境穩定，由基因控制的細胞自主的有序的死亡，它涉及一系列基因的激活、表達以及調控等作用。對于細胞組織穩態的正常發育和維持至關重要。關于細胞程序性死亡的形式之前人們認為有“細胞凋亡（Apoptosis）”、壞死性凋亡（Necroptosis）、自噬（Autophagy）隨著研究的深入還發現了鐵死亡（Ferroptosis）、細胞焦亡（Pyroptosis）、壞死（Necrosis），這些程序性死亡涉及到不同的形態以及生化特征，那么它們分別的概念和作用機制是什么呢，根據2016年的綜述Molecular mechanisms of cell death in neurological diseases我們將加以詳細論述。
一、細胞凋亡（Apoptosis）
細胞凋亡是細胞的一種生理性的、主動的“**行為“。在特定的內源和外源的條件刺激下，其死亡途徑被激活，在有關基因調控下發生的程序性死亡過程。不會引起炎癥。
細胞凋亡可以由兩個直接的通路引發：1）內源性的線粒體途徑也被稱為BCL-2途徑，主要通過BCL-2蛋白家族的促凋亡和抗凋亡調節；2）外源性的死亡受體途徑。
在健康的細胞中，抗凋亡蛋白BCL-2、BCL-XL、MCL-1、BCL-W和A1/BFL1通過一直細胞死亡的關鍵因子BAX 和BAK來保證細胞的存活。當細胞處于應激狀態時（例如生長因子剝奪、DNA損傷、ER應激）的時候，BH3-only 蛋白（BIM、PUMA、BID、BMF、BAD、HRK、BIK、NOXA）作為細胞凋亡的關鍵啟動因子會出現轉錄或者轉錄后的上調。BH3-only蛋白和抗凋亡BCL-2蛋白高親和力結合，釋放BAX和BAK。有一些BH3-only蛋白被報道直接和BCL-2蛋白結合。當它們被激活之后，BAX和BAK形成寡聚體導致線粒體外膜通透性增加，線粒體釋放線粒體c和Smac/DIABLO等凋亡因子，這些凋亡因子會促進半胱天冬酶級聯反應的激活，導致百種蛋白質的裂解，最終導致細胞的破壞。
外源性的途徑通過腫瘤壞死因子家族成員的配體激活，它們有一個胞內的死亡結構域，促進了細胞內死亡誘導信號復合物的形成，導致caspase-8和下游效應器半胱天冬酶（caspase-3和caspase-7）的激活。這種受體死亡的途徑可以通過caspase-8介導的促凋亡蛋白BID的蛋白水解過程的激活從而和內源性的凋亡通路聯系到一起。
二、壞死性凋亡(Necroptosis)
壞死性凋亡是程序性細胞死亡的一種細胞裂解形式，可以導致炎癥。是一種不依賴半胱氨酸家族蛋白酶活化的路徑。細胞膜的破裂，形態學很明顯。會引起炎癥反應。
當caspase-8的活性被藥物或者病毒抑制的時候TNFR1、TLR等受體的刺激可誘導壞死性凋亡。這種過程包括了受體相關的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（RIPK1）的自磷酸化激活。RIPK1激活RIPK3，之后RIPK3磷酸化之后激活下游的激酶MLKL，這是導致細胞膜裂解的細胞壞死性凋亡的末端效應物。這促進了損傷相關分子模式、病原體相關分子模式的釋放，從而促進了炎癥反應。
凋亡和壞死性凋亡的分子機制(Moujalled, Strasser et al. 2021)
三、和細胞死亡相關的自噬
自噬是指一些損傷的蛋白或者細胞器被雙層膜結構的自噬小泡包裹之后，進入溶酶體或者液泡中進行降解并得以循環利用。自噬是大分子結構甚至是整個細胞器降解過程中高度保守的步驟，在細胞和組織的穩態中起著關鍵作用。對于調節蛋白質的細胞質周轉以及整個細胞器來說都很重要。營養缺乏、氧化應激以及蛋白質聚集等許多刺激都可以啟動細胞自噬。根據細胞內底物進入溶酶體腔的不同，自噬可以分成幾種類型：大自噬（macro-autophagy）、微自噬（micro-autophagy）和分子伴侶介導的自噬（chaperone-mediated autophagy）。這些自噬方式都集中在溶酶體上，用于細胞內容物的講解和回收。盡管自噬通常用于細胞存活，但是在某些情況下，自噬和細胞殺傷有關。
四、鐵死亡（Ferroptosis）
鐵死亡于2012年首次提出，是一種鐵依賴性的程序性死亡的形式。鐵死亡的最終結果是壓倒性的脂質過氧化，從而導致細胞的衰竭。盡管鐵死亡表現出氧化應激所導致的細胞死亡的許多特征，但是很多方面足以將其區分為一種獨特的細胞死亡形式。很多關于鐵死亡的相關分子已經被確定，包括ACSL4和LPCAT3等，它們產生容易過氧化的膜脂，以及為細胞提供谷氨酸-胱氨酸逆向轉運蛋白系統xCT來保證細胞所需的半胱氨酸。
五、焦亡(Pyroptosis)
細胞焦亡是一種微生物感染等引起的程序性細胞死亡方式，其特征為依賴于半胱天冬氨酶-1，并且伴有大量的促炎癥因子的釋放。它包括了炎癥小體對caspase-1的激活。caspase-1通過蛋白水解將IL-1β和IL-18的前體加工成成熟的IL-1β和IL-18。GSDMD是細胞凋亡的關鍵執行者，在被caspase-1切割之后其N端片段組裝成一個質膜的小孔，從而允許釋放出IL-1β和IL-18以及其他細胞內容物。細胞焦亡表現出質膜起泡的形態，因此被認為是單細胞特異性的細胞凋亡形式。
鐵死亡和焦亡的分子機制(Moujalled, Strasser et al. 2021)
六、壞死(Necrosis)
壞死是指活體內范圍不等的局部細胞死亡，死亡細胞的質膜崩解，組織自溶，并且引發急性炎癥反應，細胞受到化學、物理和生物因素等環境因素的傷害引起細胞死亡的現象。通常被認為是一種非程序化的、不受調節的細胞死亡過程，其特征是細胞腫脹、生物膜完整性喪失、細胞內容物溢出和離子梯度的消散，從而引發炎癥反應。缺氧、冷凍或灼燒、病原體刺激、物理化學應激、缺血再灌注和鈣超載等來自細胞外部的過度刺激，可能會誘導細胞發生壞死。壞死的早期事件包括細胞內鈣離子增加、活性氧濃度增加，最終導致不可逆的細胞損傷。然而，與壞死性凋亡不同，壞死缺乏明確的核心細胞信號轉導機制，但最近Ninj1被確定為對質膜破裂至關重要，此外Ninj1對于在壞死性凋亡、細胞焦亡和繼發性壞死期間發生的質膜破裂也同樣至關重要, 在許多病理條件下觀察到壞死，包括心肌梗塞、中風、幾種神經退行性疾病和某些癌癥，其中壞死惡性細胞釋放的因子可能會影響腫瘤微環境。
綜上呢就是關于細胞程序性死亡的一些概念和機制，許多腦部疾病都與PCD的一個或幾個過程中的缺陷有關。作者認為，需要進行更多的研究，包括在動物模型中的基礎工作和對病人材料的研究，以獲得對細胞死亡的不同過程在疾病中的作用的更詳細的了解。通過探究細胞死亡的不同過程在大腦疾病中的作用，利用這些知識來開發真正的在治療方面有決定性進展的發明。
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【參考文獻】
Moujalled, D., A. Strasser and J. R. Liddell (2021). "Molecular mechanisms of cell death in neurological diseases." Cell Death Differ 28(7): 2029-2044.