血運重建療法是一種針對急性心肌梗死患者的有效治療手段，但治療過程中會不可避免產生心肌缺血再灌注(MIR)損傷，造成心肌細胞死亡和組織永久損傷，甚至導致患者死亡。而目前并沒有一種沒有可有效針對缺血再灌注損傷的干預手段。 2021年9月21日，武漢大學李紅良，魯志兵，楊海龍及白蘭為共同通訊作者（張曉晶、劉小蘭、胡曼麗、趙國俊為共同第一作者）在Cell Metabolism（IF=27.287）發表了題為“Pharmacological inhibition of arachidonate 12-lipoxygenase ameliorates myocardial ischemia-reperfusion injury in multiple species”的論文，該研究通過非靶代謝組學對心肌梗死患者冠狀動脈介入（PCI）術前術后血漿樣本代謝表型變化進行檢測，發現12-HETE是缺血再灌注損傷的重要標志物，明確12-HETE對應合成酶ALOX12是心臟缺血再灌注損傷的重要調控靶點及其調控機制。并在小鼠及高等動物模型中一致證明ALOX12的小分子抑制劑可以有效改善缺血再灌注損傷，研究為后續臨床轉化提供了可能。中科新生命參與了本研究中代謝組學的工作。 研究結果 1. 代謝組學分析發現12-HETE是MIR損傷發生中的關鍵代謝物 通過非靶代謝組的方式，對19名心肌梗死的臨床患者的冠狀動脈介入手術（PPCI）前后的血漿樣本進行檢測分析，結果顯示PPCI術后患者血漿中12-HETE變化與MIR損傷發生有最高的關聯性。在MIR損傷小鼠模型中對12-HETE靶向檢測，灌注后發現血漿和心肌組織中12-HETE濃度顯著上調。 代謝組學描繪MIR損傷后的代謝表型 2. 12-HETE合成酶ALOX12與MIR損傷調控有關 ALOX12是合成12-HETE的主要脂氧合酶，在再灌注處理后，小鼠心臟中ALOX12表達水平呈現上調趨勢。敲除ALOX12后的小鼠相比野生型小鼠，心臟功能在再灌損傷發生后有明顯改善。后續通過轉錄組分析，ALOX12缺失后的心肌組織中與細胞存活相關mRNA表達出現上調，與促炎癥反應及細胞死亡相關mRNA表達出現下調，而ALOX12過表達小鼠中相關mRNA呈現相反的表達趨勢，這也與心臟損傷表型一致。 ALOX12與MIR損傷調控有關 3. ALOX12小分子抑制劑ML355可以改善MIR造成的心肌損傷 ML355是一種ALOX12抑制劑，對小鼠尾部靜脈注射ML355后發現能有效緩解心肌損傷，同時血漿中12-HETE出現顯著下降。轉錄組結果顯示ML355作用后效果與ALOX12缺失時產生的轉錄重編程在很大程度的保持一致。在小鼠、巴馬豬和恒河猴上進一步驗證，獲得同樣的結論——ML355有改善缺血再灌注引起的的心肌損傷和心功能下降的效果。 4. ALOX12通過調控AMPK通路加重MIR 損傷 對轉錄組數據進一步分析發現ALOX12介導的MIR損傷加重機制與抑制AMPK磷酸化有關。AMPKα2是AMPK的重要亞基，構建敲除AMPKα2的小鼠后，發現AMPK被抑制就會直接導致MIR損傷加重。在ALOX12與AMPKα2均不表達的小鼠中發現，敲除ALOX12帶來的MIR損傷改善會因AMPK被抑制而逆轉。 5. ALOX12可加強泛素化酶NEDD4作用導致TAK1降解 12-HETE直接處理對AMPK通路幾乎沒有產生影響。而改造ALOX12使其失去合成12-HETE能力后，發現其介導的MIR損傷的相關效應也未受影響。說明ALOX12在酶催化產12-HETE的同時還存在一種非酶依賴性的調控方式。 通過IP-MS蛋白互作實驗發現，ALOX12會與AMPK通路上游磷酸化激酶的TAK1結合，通過阻止兩者結合可以消除對AMPK磷酸化的抑制。另外在ALOX12-TAK1復合物中發現泛素化酶NEDD4，驗證發現 ALOX12能加強TAK1與泛素酶NEDD4結合導致TAK1降解，從而降低AMPK的磷酸化水平。 6. ML355干擾ALOX12-NEDD4-TAK1復合物形成 ALOX12小分子抑制劑ML355處理的活體和原代心肌細胞后，能誘導TAK1的表達并激活AMPK通路，有效地中斷ALOX12-NEDD4的相互作用，TAK1泛素化導致降解的效應也被ML355中和。ML355可以抑制ALOX12的催化12-HETE，及阻止ALOX12-NEDD4-TAK1信號復合物的形成，從而起到改善MIR損傷后心臟功能的作用。 非靶代謝組plus： 出色的代謝物鑒定與定量數量 —— 單樣本最高準確檢測到2100+ 出色的代謝物覆蓋種類 —— 3萬+高質量標準品二級譜庫 嚴格的代謝物鑒定標準和要求 —— 優秀且準確的代謝物鑒定能力
圖文摘要
小結
研究者明確了MIR損傷的調控靶點ALOX12及其調控機制，并在小鼠及高等動物模型中一致證明了ALOX12的小分子抑制劑ML355可以有效緩解MIR損傷，為后續的臨床轉化提供了可能。
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作者：上海中科新生命生物科技有限公司 2021-12-27T19:20 (訪問量:3780)
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