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轉錄調控專題：lncRNA與表觀調控

RNA是生物體內total RNA的一個總稱，它包含mRNA、rRNA、tRNA、ncRNA、siRNA、miRNA等，不同的RNA在生物體中具不同的功能。我們最常說的RNA一般指的是mRNA，mRNA作為經典中心法則中重要一環，其含量的變化會導致不同的表型或者疾病。但是mRNA調控受到多方面的調控，不僅是由DNA發生改變引起，更有可能由一些表觀遺傳調控影響。

1942年，Conrad Waddington 最早提出 “表觀遺傳學 ”這一概念，表觀遺傳通常被定義為DNA的序列不發生變化但是基因表達卻發生了可遺傳的改變，也就是說基因型未變化而表型卻發生了改變，這種變化是細胞內除了遺傳信息以外的其他可遺傳物質的改變，并且這種改變在發育和細胞增殖的過程中能穩定的傳遞下去。

非編碼RNA作為表觀遺傳學研究的四大對象之一（其余對象是DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑），其組內成員個個都能頂半邊天，比如lncRNA，作為一員大將，一直是非編碼RNA中研究的對象，而miRNA近年來其分子海綿參與ceRNA調控的功能也是大熱，當然還有一些piRNA、snoRNA、tRNA等，個個都成為了不同科學家們的心頭好。鑒于篇幅，我們今天主要來介紹長鏈非編碼RNA（LncRNA）的一些表觀調控功能。

首先，lncRNA的功能具有方向性，根據其功能，也由不同的分類：

i. 正義LncRNA，與編碼基因的一個或多個外顯子重疊；

ii. 反義轉錄產物，與相反鏈上的轉錄產物部分或完全互補；

iii. 內含子LncRNA，由基因的內含子產生；

iv. 雙向轉錄產物，與蛋白質編碼基因共享相同的啟動子，但轉錄方向相反；

v. 基因間LncRNAs（LincRNA），由位于蛋白質編碼基因之間的序列獨立轉錄；

vi. 增強子RNA（eRNA），由蛋白質編碼基因的增強子區域產生

(Ps：當然，lncRNA還可能編碼小肽，成為功能肽段參與疾病調控，以后我們可以單獨來敘述lncRNA小肽，有興趣的朋友可以多關注我們哦)

在介紹lncRNA的表觀調控前，我們來上照片，簡單總結下lncRNA參與的調控：

圖：1）lncRNA與轉錄因子結合，調控靶基因（轉錄前）；2）lncRNA與miRNA效應復合物結合，導致其失去調節功能（關聯分析切入點）；3）lncRNA與調控蛋白結合（轉錄后）；4）lncRNA能招募DNA靶標染色質修飾復合物（轉錄前）；5、6、7）lncRNA參與靶mRNA調節與加工-翻譯抑制、剪切拼接、降解過程（轉錄中、轉錄后），圖片來源-From Wenqian Hu, et al., EMBO reports. 2012

LncRNA參與表觀調控，可能是招募一些染色質重構復合體來介導基因沉默，尤其是一些與組蛋白修飾相關的組蛋白甲基轉移酶的調控，如研究較為多的lncRNA HOTAIR能調控常見的H3K27的甲基化轉移酶PRC2和EZH2，引起組蛋白H3K27發生甲基化，而H3K27me3的甲基化讓染色質形成異染色質狀態，染色質開放性的變化引起基因表達沉默【2】；LncRNA還能與一些DNA甲基化和去甲基化酶結合使得基因的啟動子區發生甲基化的變化從而影響基因表達，如Dnmt1是常見的de novo甲基化酶，lncRNA Kcnq1能與Dnmt1互作使得基因啟動子區域發生高甲基化從而影響基因表達沉默【3】；lncRNA還能調控轉錄因子的調控活性從而影響基因表達，如RNA聚合酶II參與基因的轉錄，雖然lncRNA也是由RNA聚合酶II轉錄，但是轉錄后的lncRNA可能與RNA聚合酶II結合來影響RNA聚合酶II的轉錄活性【4】；lncRNA還可能建立RNA-DNA雙鏈或者三鏈體后與調節蛋白結合以影響臨近基因表達，如ANRASSF1形成RNA / DNA雜交鏈并將PRC2招募到RASSF1A啟動子中，從而影響其基因表達【5】；lncRNA還可能與RNA結合蛋白（RBP）結合，從而影響基因的表達，如lncRNA HBBP1通過結合RNA結合蛋白HNRNPA1上調TAL1【6】，當然，除了介紹的這些調控外，lncRNA與miRNA結合介導的各種表觀調控也是研究的熱點。

不同的RNA有不同的結構，比如mRNA在5’端有帽子結構，3‘端有polyA尾，而tRNA有三葉草的莖環結構，miRNA的5’端常常會磷酸化，3‘端有羥基，不同的RNA結構，使得其產生不同的功能。同時，不同的RNA結構，也會有不同的捕獲及建庫方式。

lncRNA的建庫通常是通過去rRNA的方式進行建庫，為啥呢，這要從RNA的特性說起，常規的建庫有mRNA建庫、miRNA建庫、lncRNA建庫、circRNA建庫、tRNA建庫等，mRNA有polyA尾，能通過oligo-dT磁珠進行mRNA捕獲（當然，這中間會涉及到一些非mRNA，因為只要含有ployA尾，就能被捕獲，所以有時候mRNA建庫，也能獲得一些lncRNA信息），miRNA的5’端有磷酸化，3’端有-OH，這種特性就能夠連接測序接頭進行測序，而tRNA有發夾結構，需要特殊的方法才能捕獲，而rRNA有探針能夠捕獲，總的來說，要研究lncRNA確實是太不容易了，還好，大家發現了直接進行核糖體去除就能研究lncRNA，同時還能獲得其他的RNA如mRNA以及部分circRNA的信息，何樂而不為呢。

最后，給大家展示一張常見lncRNA參與的表觀調控來結尾吧。

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