胃癌（GC）是最危及生命的惡性腫瘤之一，是全球癌癥相關死亡的第三常見原因。全身化療、放療、手術、免疫治療和靶向治療對GC有效。然而GC具有復雜的分子變化基因組景觀，導致廣泛的治療反應。靶向HER2的曲妥珠單抗是GC的一線治療方法，其與化療藥物的結合顯著改善了患者的預后。然而，原發性和獲得性耐藥性仍然是限制其廣泛使用的主要因素。因此，有必要開發基于HER2相關分子特征的新型分子亞型，以促進臨床決策和改進精準醫學。
代謝重編程是各種實體腫瘤的共同特征。然而，尚未建立一種基于代謝異質性區分臨床相關亞型的方法。因此，大連醫科大學附屬第一醫院的尚東副院長、尹沛源研究員帶領研究團隊，基于新的多組學整合策略，將GC分為四種具有不同代謝特征的代謝亞型，并確定了新的代謝亞型在GC個體化治療中的關鍵作用，相關研究成果以“Integration of transcriptomics, proteomics, and metabolomics data to reveal HER2-associated metabolic heterogeneity in gastric cancer with response to immunotherapy and neoadjuvant chemotherapy”為題發表在了Frontiers in Immunology（IF 8.786）期刊上。
研究結果
1. 轉錄組和蛋白質組學分析表明，ERBB2和HER-2與GC患者的免疫狀態和代謝特征顯著相關
在包括GC在內的大多數惡性腫瘤中，ERBB2（蛋白產物為HER2）的mRNA水平顯著升高，與GC患者的不良預后相關。進一步研究ERBB2基因及其蛋白產物HER2與GC免疫和代謝調節的重要關系，研究團隊整合了TCGA-STAD和TCPA-STAD隊列的GC患者的轉錄和蛋白質組表達譜，揭示了ERBB2基因及其蛋白產物HER2與GC患者免疫狀態之間的實質性負調節關系。此外，研究團隊也發現ERBB2在GC中許多免疫途徑的調節及GC的代謝途徑中起著關鍵作用。
2. GC腫瘤發生過程中的代謝景觀變化
對112名不同臨床分期和分級的GC患者和112名健康志愿者的血清樣本進行代謝組學分析。質譜法鑒定了1284種代謝物，859種代謝產物（129種上調，730種下調）在GC患者和健康個體之間表現出明顯的差異（FDR<0.05，FC>1.2或<5/6）。此外，發現許多脂質代謝物在GC（如LPC、PC和Cers）中的水平降低，這在以前很少有報道的。差異代謝物的KEGG分析主要富含丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸(AAG)代謝、精氨酸、乙/醛酸和二羧酸代謝途徑。
使用代謝組學數據和IHC結果，采用平均連鎖（average-linkage)策略和皮爾遜相關分析對51個GC樣本進行聚類，共保留了24個代謝物模塊。淺青色、午夜藍色和黑色模塊與HER2表達顯著相關，并且3個模塊中34種代謝物高度連接。34種ERBB2共表達代謝物與GC分期、GC等級及GC類型顯著相關，涉及AAG和GG代謝途徑。泛癌轉錄組學數據也驗證了GG和AAG代謝相關基因與ERBB2表達之間的密切關系。
3. GC的四個不同代謝亞組
基于TCGA-STAD隊列的RNA測序數據中的糖酵解/糖異生(GG)和丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸(AAG)代謝相關基因的表達譜對GC進行分層，共識聚類分為四種代謝亞型：靜止、GG、AAG和混合亞型。總生存率和疾病特異性生存率分析顯示四個代謝亞組的預后差異顯著，這表明代謝亞型的分類具有臨床意義。此外，不同代謝亞型的特定分子的功能注釋顯著不同。此外，GG亞型表現出相對較高的免疫檢查點基因表達水平。因此，GG亞型免疫細胞的高度浸潤可能是一種代償現象。
4. 靶向藥物敏感性分析和免疫治療預測
代謝重塑對化療反應的預測具有深遠的意義。GG亞型對帕納替尼（ponatinib）、bexarotene、dimethyloxalylglycine（二甲基乙二酰氨基乙酸）、pictilisib、imatinib（伊馬替尼）、pazopanib（帕唑帕尼）、PD173074、crizotinib（克唑替尼）和sunitinib（舒尼替尼）有較低的IC50，表明該亞型患者可能對這些化療藥物極為敏感。然而，混合亞型患者對cisplatin（順鉑）、doxorubicin（阿霉素）、epothilone B（埃博霉素B）、gemcitabine（吉西他濱），obatoclax mesylate（甲磺酸奧巴曲松）和tipifarnib更為敏感。
靜止和AAG亞型具有更有利的免疫治療反應，這表明具有這些亞型的GC患者可能受益于免疫檢查點阻斷治療。PD-1阻斷劑、CTLA4阻斷劑和聯合阻斷劑治療可能對靜止亞型患者更有利。
研究結論
在這項研究中，轉錄組和蛋白質組學分析表明ERBB2和HER-2與GC患者的免疫狀態和代謝特征顯著相關。GC的代謝組學特征表明，糖酵解/糖異生（GG）和AAG代謝是HER2共表達的代謝途徑。共識聚類用于將GC患者分為具有不同代謝特征的四種亞型（即靜止型、GG型、AAG型和混合亞型）。GG亞型的特點是ERBB2表達水平較低，炎癥表型比例較高，預后最差。GG和混合亞型對化療高度敏感，而靜止亞型和AAG亞型更可能對免疫治療有益。
吉凱基因憑借多年在靶標篩選及驗證服務領域的技術積累，建立的標準化 、工程化 、系統化的GRP平臺，為中國研究型醫生提供科研服務，加快科研成果轉化。其中，多組學平臺包含蛋白質組學平臺和高通量測序平臺：
·蛋白質組學平臺擁有多臺timsTOF Pro、Exploris 480高精度質譜儀，專業的Spectronaut Plusar、Mascot等分析軟件，提供專業的4D、DIA、TMT、PRM、磷酸化修飾組、olink蛋白質組等檢測服務，強大的機器學習算法、IPA分析、蛋白基因組分析服務，系統的生物標志物、分子分型、藥物靶點、基因功能研究等解決方案，真正讓廣大研究型醫生的科研工作更省心、更省力、更高效；
·高通量測序平臺分為常規測序服務和單細胞測序服務：單細胞測序擁有10x和BD兩個平臺，提供單細胞RNA-seq、單細胞核測序、單細胞混樣RNA-seq、單細胞TCR/BCR、單細胞（RNA+ATAC）、空間轉錄組測序等服務；常規測序服務提供meRIP-seq（m6A/m1A/m7G/m5C 等RNA甲基化修飾測序）、acRIP-seq（ac4C RNA乙?；揎棞y序）、ATAC-seq、Ribo-seq（翻譯組測序） 、mRNA/miRNA/LncRNA/circRNA-seq、全轉錄組測序（兩文庫/三文庫）、外泌體miRNA/LncRNA-seq、WGS/WES、WGBS、RRBS、BSAS等服務。
研究結果
1. 轉錄組和蛋白質組學分析表明，ERBB2和HER-2與GC患者的免疫狀態和代謝特征顯著相關
在包括GC在內的大多數惡性腫瘤中，ERBB2（蛋白產物為HER2）的mRNA水平顯著升高，與GC患者的不良預后相關。進一步研究ERBB2基因及其蛋白產物HER2與GC免疫和代謝調節的重要關系，研究團隊整合了TCGA-STAD和TCPA-STAD隊列的GC患者的轉錄和蛋白質組表達譜，揭示了ERBB2基因及其蛋白產物HER2與GC患者免疫狀態之間的實質性負調節關系。此外，研究團隊也發現ERBB2在GC中許多免疫途徑的調節及GC的代謝途徑中起著關鍵作用。
2. GC腫瘤發生過程中的代謝景觀變化
對112名不同臨床分期和分級的GC患者和112名健康志愿者的血清樣本進行代謝組學分析。質譜法鑒定了1284種代謝物，859種代謝產物（129種上調，730種下調）在GC患者和健康個體之間表現出明顯的差異（FDR<0.05，FC>1.2或<5/6）。此外，發現許多脂質代謝物在GC（如LPC、PC和Cers）中的水平降低，這在以前很少有報道的。差異代謝物的KEGG分析主要富含丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸(AAG)代謝、精氨酸、乙/醛酸和二羧酸代謝途徑。
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3. GC的四個不同代謝亞組
基于TCGA-STAD隊列的RNA測序數據中的糖酵解/糖異生(GG)和丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸(AAG)代謝相關基因的表達譜對GC進行分層，共識聚類分為四種代謝亞型：靜止、GG、AAG和混合亞型。總生存率和疾病特異性生存率分析顯示四個代謝亞組的預后差異顯著，這表明代謝亞型的分類具有臨床意義。此外，不同代謝亞型的特定分子的功能注釋顯著不同。此外，GG亞型表現出相對較高的免疫檢查點基因表達水平。因此，GG亞型免疫細胞的高度浸潤可能是一種代償現象。
4. 靶向藥物敏感性分析和免疫治療預測
代謝重塑對化療反應的預測具有深遠的意義。GG亞型對帕納替尼（ponatinib）、bexarotene、dimethyloxalylglycine（二甲基乙二酰氨基乙酸）、pictilisib、imatinib（伊馬替尼）、pazopanib（帕唑帕尼）、PD173074、crizotinib（克唑替尼）和sunitinib（舒尼替尼）有較低的IC50，表明該亞型患者可能對這些化療藥物極為敏感。然而，混合亞型患者對cisplatin（順鉑）、doxorubicin（阿霉素）、epothilone B（埃博霉素B）、gemcitabine（吉西他濱），obatoclax mesylate（甲磺酸奧巴曲松）和tipifarnib更為敏感。
靜止和AAG亞型具有更有利的免疫治療反應，這表明具有這些亞型的GC患者可能受益于免疫檢查點阻斷治療。PD-1阻斷劑、CTLA4阻斷劑和聯合阻斷劑治療可能對靜止亞型患者更有利。
在這項研究中，轉錄組和蛋白質組學分析表明ERBB2和HER-2與GC患者的免疫狀態和代謝特征顯著相關。GC的代謝組學特征表明，糖酵解/糖異生（GG）和AAG代謝是HER2共表達的代謝途徑。共識聚類用于將GC患者分為具有不同代謝特征的四種亞型（即靜止型、GG型、AAG型和混合亞型）。GG亞型的特點是ERBB2表達水平較低，炎癥表型比例較高，預后最差。GG和混合亞型對化療高度敏感，而靜止亞型和AAG亞型更可能對免疫治療有益。
吉凱基因憑借多年在靶標篩選及驗證服務領域的技術積累，建立的標準化 、工程化 、系統化的GRP平臺，為中國研究型醫生提供科研服務，加快科研成果轉化。其中，多組學平臺包含蛋白質組學平臺和高通量測序平臺：
·蛋白質組學平臺擁有多臺timsTOF Pro、Exploris 480高精度質譜儀，專業的Spectronaut Plusar、Mascot等分析軟件，提供專業的4D、DIA、TMT、PRM、磷酸化修飾組、olink蛋白質組等檢測服務，強大的機器學習算法、IPA分析、蛋白基因組分析服務，系統的生物標志物、分子分型、藥物靶點、基因功能研究等解決方案，真正讓廣大研究型醫生的科研工作更省心、更省力、更高效；
·高通量測序平臺分為常規測序服務和單細胞測序服務：單細胞測序擁有10x和BD兩個平臺，提供單細胞RNA-seq、單細胞核測序、單細胞混樣RNA-seq、單細胞TCR/BCR、單細胞（RNA+ATAC）、空間轉錄組測序等服務；常規測序服務提供meRIP-seq（m6A/m1A/m7G/m5C 等RNA甲基化修飾測序）、acRIP-seq（ac4C RNA乙?；揎棞y序）、ATAC-seq、Ribo-seq（翻譯組測序） 、mRNA/miRNA/LncRNA/circRNA-seq、全轉錄組測序（兩文庫/三文庫）、外泌體miRNA/LncRNA-seq、WGS/WES、WGBS、RRBS、BSAS等服務。