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AZD 6482

MCE 國際站：AZD 6482

品牌：MedChemExpress (MCE)

CAS：1173900-33-8

貨號：HY-10344

Synonyms：KIN-193

純度：0.9993

存儲條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

運輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產品活性：AZD 6482 (KIN-193) 是一種有效的選擇性 p110β 抑制劑，IC50 為 0.69 nM。

體外：體外激酶試驗表明，AZD 6482 (KIN-193) 可有效抑制 p110β 激酶活性 (IC50 為 0.69 nM)，對 p110α、p110δ 和 p110γ 異構體的選擇性分別為 200、20 和 70 倍。AZD 6482 對 PI3K-C2β 和 DNA-PK 的選擇性約為 80 倍，對其他磷脂酰肌醇-3 激酶相關激酶 (PIKK) 的選擇性超過 1,000 倍。使用 KinomeScan 方法對 AZD 6482 與 433 種激酶的抑制劑-激酶相互作用進行分析，結果表明 AZD 6482 與 PI3K 的相互作用具有高度選擇性。為了確定 AZD 6482 是否選擇性靶向 PTEN 缺陷型腫瘤，我們利用高通量腫瘤細胞系分析法，在 422 個癌細胞系的大樣本組中測試了 AZD 6482 對細胞增殖的影響。35% 的 PTEN 突變細胞系（57 個中的 20 個）和 16% 的野生型 PTEN 細胞系（365 個中的 58 個）對 AZD 6482 敏感，閾值為 EC50[1]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

體內：為了確定 AZD 6482 (KIN-193) 在體內腫瘤中的藥效學，對大鼠成纖維細胞 (Rat1) 進行改造，使其同時表達 p53DD（p53 的顯性負突變體）和組成性激活的 myr-p110β (Rat1-CA-p110β)，以使這些細胞能夠在小鼠體內形成異種移植腫瘤。為了進行比較，還生成了表達 p53DD 和 myr-p110α (Rat1-CA-p110α) 的同源 Rat1 細胞系。將 Rat1-CA-p110α 和 Rat1-CA-p110β 細胞皮下植入無胸腺小鼠的對側側腹，這樣由激活的 p110α 或 p110β 驅動的腫瘤將暴露于相同的條件，并且可以消除對動物間差異的擔憂。當腫瘤體積達到~500 mm3時，荷瘤小鼠接受單次腹腔注射AZD 6482（10 mg/kg）。AZD 6482的血漿濃度在注射后1小時達到最高，并在4小時后降至不可檢測的水平。CA-p110α和CA-p110β驅動的腫瘤中AZD 6482的濃度與血漿濃度一致。對AZD 6482注射后不同時間點收獲的腫瘤裂解物的分析表明，在Rat1-CA-p110β腫瘤中，注射AZD 6482 1小時后AKT的磷酸化顯著降低，但在Rat1-CAp110α腫瘤中保持不變[1]。MCE尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

動物實驗：小鼠[1] 給大約 6-8 周大的雌性裸鼠進行皮下注射，在一側脅腹（部位 1）注射 Rat1-Myr-HA-p110α（Rat1-CAp110α）細胞（40% 基質膠中 1×106 個細胞），在對側脅腹（部位 2）注射 Rat1-Myr-HA-p110β（Rat1-CAp110β）細胞（10% 基質膠中 0.5×106 個細胞）。當腫瘤長到 ~500 mm3 時，給小鼠進行一次腹腔注射 AZD 6482，該藥物以 0.1 mL/10g 體重和 10 mg/kg 的劑量配制在 7.5% NMP、40% PEG400、52.5% dH2O 中。給藥后0、1、4、8、24小時采集腫瘤，通過心臟直接穿刺采集血液樣本，分離血清并儲存于-80°C。血清和腫瘤樣本中的藥物濃度由DMPK小組通過LC-MS/MS分析評估。MCE尚未獨立證實這些方法的準確性。僅供參考。

細胞實驗：確定細胞活力。簡而言之，將細胞接種在含有 5% FBS 的培養基中，接種密度應確保在藥物治療期間細胞生長（大多數細胞系約為 15%）。接種后 24 小時開始藥物治療，持續 72 小時。細胞固定后用紅色熒光 DNA 染料 Syto60 染色。相對細胞數是通過在背景減去后取藥物處理孔與未處理孔（無細胞孔）的相對熒光強度比來計算的。9 種劑量的 AZD 6482 (KIN-193) 以 2 倍稀釋步驟使用，范圍從 5.12 μM 到 0.02 μM。IC50 對應于與對照（未處理）孔相比 50% 的細胞數，使用 PipelinePilot[1] 中實現的固定頂部和底部 S 形擬合算法確定。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

激酶實驗：AZD 6482 (KIN-193) 在濃度為 10 μM 時針對 433 種不同的激酶組進行分析。初步篩選命中的分數以 DMSO 對照 (% 對照) 的百分比報告。對于未顯示分數的激酶，未檢測到可測量的結合。分數越低，Kd 可能越低，因此分數為零表示強命中。分數與命中概率有關，但嚴格來說不是親和力測量。在 10 μM 的篩選濃度下，分數小于 10% 意味著假陽性概率小于 20%，Kd 最有可能小于 1 μM。1-10% 之間的分數意味著假陽性概率小于 10%，盡管很難從單點初步篩選中確定定量親和力。分數小于 1% 表示假陽性概率小于 5%，Kd 很可能小于 1 μM[1]。MCE 尚未獨立確認這些方法的準確性。它們僅供參考。

IC50 & Target：PI3Kβ 0.69 nM (IC50) PI3Kδ 13.6 nM (IC50) PI3Kγ 47.8 nM (IC50) PI3Kα 136 nM (IC50) PI3K-C2β 54.1 nM (IC50) hVps34 3390 nM (IC50) DNA-PK 53.7 nM (IC50) mTOR 3930 nM (IC50) PI4Kα 8830 nM (IC50) Autophagy

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參考文獻：

[1]. Ni J, et al. Functional characterization of an isoform-selective inhibitor of PI3K-p110β as a potential anticancer agent. Cancer Discov. 2012 May;2(5):425-33.