夏天就要到了，“減肥”又成了大家的重要話題。高熱量飲食會導致白色脂肪（WAT）在全身各處（皮下、腹部、內臟器官周圍等）貯存，從而形成肥胖。現代醫學發現，肥胖是一種代謝性疾病，同時也是一種慢性炎癥狀態，其中脂肪組織是炎癥反應的始動環節。但是肥胖相關代謝性疾病與白色脂肪炎癥之間的聯系仍不清楚。
為幫助肥胖人士生活的更健康，今年2月，來自瑞典卡羅林斯卡（Karolinska）學院和牛津大學的研究團隊，在《Cell Metabolism》（IF=22.415）在線發表名為“Glutamine Links Obesity to Inflammation in Human White Adipose Tissue”的研究論文。作者推測WAT產生的某些代謝物可能是肥胖和WAT炎癥的重要關聯因素，并利用非靶向代謝組學及修飾蛋白組學等策略進行分析，發現谷氨酰胺在肥胖人群中下調，且與不良WAT表型相關。
研究材料與組學技術
實驗材料：52名肥胖+29名非肥胖婦女皮下WAT活檢樣本、體外分化脂肪細胞/WAT中分離的主要細胞 + 不同濃度谷氨酰胺、小鼠附睪WAT (正常飲食/高脂飲食) + 注射PBS/谷氨酰胺
組學技術方法：非靶向代謝組、O-GlcNAc修飾蛋白組
技術路線圖
研究材料與組學技術
01 非靶向代謝組學篩選關鍵代謝物
首先，作者對52名肥胖和29名非肥胖婦女腹部皮下WAT釋放的代謝物進行非靶向代謝組學技術分析，發現肥胖個體WAT組織中谷氨酰胺含量顯著降低。接著，作者檢測了兩組中編碼谷氨酰胺調節蛋白 (酶和轉運蛋白) 的基因表達，發現在13個顯著差異表達基因中GLUL變化最明顯 (在肥胖組中降低)。上述結果提示，肥胖和非肥胖群體中谷氨酰胺合成酶表達變化導致了WAT谷氨酰胺含量差異。
02 提出問題：谷氨酰胺在白色脂肪組織中的作用？
作者對GLUL相關的基因進行了蛋白功能注釋(GO分析)，發現GLUL表達量與脂質和碳水化合物代謝過程呈正相關，而與炎癥過程和組織重塑呈負相關。此外，GLUL與促炎細胞因子和趨化因子分泌呈負相關 (C-C趨化因子配體2 (CCL2)、白介素6 (IL6) 和腫瘤壞死因子 (TNFα))。
03 功能驗證1：谷氨酰胺是否影響WAT炎癥？
作者利用谷氨酰胺/PBS腹腔注射正常飲食/高脂飲食小鼠，并分析附睪WAT促炎基因表達水平。與PBS對照組相比，谷氨酰胺處理組小鼠促炎基因(Ccl2、Cd68和Emr1)表達降低、抗炎因子脂聯素（Adipoq）表達增加。
考慮到小鼠和人的背景差異，作者使用不同濃度谷氨酰胺培養人體外分化的脂肪細胞，發現CCL2、IL1B和IL6隨谷氨酰胺濃度升高而降低，并在蛋白層面得到驗證。進一步，作者分離了人WAT中主要細胞，并分別使用高、低濃度谷氨酰胺培養48 h。結果發現高濃度谷氨酰胺在巨噬細胞、T細胞和成熟的脂肪細胞中均產生抗炎作用。上述結果表明谷氨酰胺可抑制脂肪組織中促炎因子表達。
04 功能驗證2：谷氨酰胺是否影響脂肪細胞糖酵解過程？
眾所周知，谷氨酰胺可通過轉化為谷氨酸鹽以及α-酮戊二酸來促進檸檬酸循環。作者發現，高濃度谷氨酰胺降低細胞糖酵解速率，促使細胞利用谷氨酰胺作為能量來源。此外，脂肪細胞中促炎基因（IL 1B和IL6）表達呈葡萄糖依賴型增加，進一步證實糖酵解減弱會影響促炎基因表達。由此可知，谷氨酰胺通過減弱糖酵解從而減輕炎癥過程。
05 機制探索1：谷氨酰胺調控核蛋白O-GlcNAc修飾
作者比較了WAT組織樣本和高低濃度谷氨酰胺處理細胞的非靶向代謝組學結果，發現UDP-N-乙?；咸烟前?UDP-GlcNAc)在體內、外變化一致。UDP-GlcNAc是O-GlcNAc轉移酶 （OGT）的唯一底物，該酶可催化絲氨酸或蘇氨酸殘基發生O-GlcNAc修飾，該過程已被文獻證實與鼠脂肪細胞系的炎癥調節有關。此外，作者進一步發現O-GlcNAc修飾在肥胖個體WAT組織中較高、在注射谷氨酰胺正常飲食/高脂飲食小鼠體內較低。
06 機制探索2：谷氨酰胺通過O-GlcNAc修飾調節炎癥過程（IL6和IL1B）
作者敲減人脂肪細胞中O-GlcNAc轉移酶 (OGT)，分別在高、低濃度谷氨酰胺條件下培養。結果發現高濃度谷氨酰胺可以減少促炎因子基因及蛋白表達；進一步加入去O-GlcNAc抑制劑后，發現IL1B和IL6表達在高濃度谷氨酰胺培養條件下增加。上述研究結果表明谷氨酰胺通過調控O-GlcNAc修飾從而減弱特定促炎基因表達。
小編總結
作者針對肥胖這一代謝性疾病，首先對臨床樣本 (肥胖和非肥胖個體WAT) 進行代謝組學分析，發現谷氨酰胺代謝在肥胖個體WAT中發生顯著變化，并且與不良WAT表型相關。接著，作者分別利用動物模型（正常/高脂小鼠）體外細胞共同證實谷氨酰胺可影響糖酵解過程，刺激核蛋白O-GlcNAc修飾，從而影響炎癥反應。
不過，谷氨酰胺不僅幫助減肥，也是癌癥細胞非常喜歡的一種氨基酸。因此，在確定其作為膳食補充劑幫助治療肥胖相關疾病之前，仍需要對其長期副作用進行大量研究。