MCE（MedChemExpress）是全球領先的科研化學品和生物活性化合物供應商。截至2024 年 8 月 31 日，MCE 產品已被 Cell, Nature, Science 等共 3,121 家學術期刊所引用，發表的文獻共 45,000+ 篇，其中包括 230 篇 CNS 期刊文獻！
2024 年 8 月 MCE 單月收錄文章 753 篇，文章影響因子 (IF) 總和高達4,800+，其中，IF≥20 分的文獻共 22 篇 (圖 1)。
圖 1. 2024 年 8 月引用 MCE 產品發表文獻的影響因子分布情況。
【投稿活動】
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本期小 M 在本次促進獎 8 月投稿中為大家精選了 4 篇引用 MCE 產品在代謝疾病方向的研究文獻，一起來看下吧！
01
Cell Metabolism
2024 年 8 月 12 日，南華大學研究團隊在期刊 Cell Metabolism (IF=27.7) 上發表了題為“Integrative clinical and preclinical studies identify FerroTerminator1 as a potent therapeutic drug for MASH”的研究[1]。
代謝功能障礙相關性脂肪性肝炎(Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH) 患者會表現出過量的肝鐵，并且與疾病進展有很強的正相關性。與臨床批準的鐵螯合劑相比，FOT1 (FerroTerminator1) 能有效地逆轉多種 MASH 模型的肝損傷，而且沒有明顯的毒副作用。
機制上，多組學分析顯示 FOT1 可同時抑制各種 MASH 模型中的肝臟鐵積累和 c-Myc-Acsl4 觸發的鐵死亡。此外，對基于 FOT1 治療的 MASH 來說，血清鐵蛋白水平或許可作為其預測的生物標志物。
總之，FOT1 是一種有前途的新型治療選擇，可用于與代謝功能障礙相關的脂肪性肝病 (Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, MAFLD) 的研究。
研究發現：
1) MAFLD 的患病率和進展與過量的肝臟鐵水平相關；
2) 鐵主要通過 c-MYC-ACSL4 誘導的鐵凋亡促進 MASH 的發展；
3) FOT1 通過同時阻斷鐵積累和鐵凋亡來抑制 MASH；
4) 血清鐵蛋白可能是鐵螯合劑靶向 MASH 治療的預測性生物標志物。
引用 MCE 產品：
02
Nature Communications
2024 年 8 月 10 日，中國科學技術大學在期刊 Nat Commun（IF=14.7）上發表了題為“Intestinal Nogo-B reduces GLP1 levels by binding to proglucagon on the endoplasmic reticulum to inhibit PCSK1 cleavage” 的研究。
胰高血糖素樣肽 1 (GLP1) 主要從腸道腸內分泌細胞 (EECs) 中的前胰高血糖素加工和切割，作用于胰腺細胞中的 GLP1 受體以刺激胰島素分泌，并抑制胰高血糖素分泌。然而，GLP1 處理還沒有被完全理解。
圖 3. Nogo-B 在調節葡萄糖穩態中的作用機制[2]。
研究人員展示了網狀蛋白 4B (Nogo-B)，一種內質網 (ER) 駐留蛋白，與前胰高血糖素的主要前胰高血糖素片段相互作用以在 ER 上保留前胰高血糖素，從而在 Golgi 抑制 PCSK1 介導的前胰高血糖素的切割。雄性 2 型糖尿病 (T2DM) 小鼠的腸 Nogo-B 基因敲除增加了 GLP1 和胰島素水平，降低了胰高血糖素水平，從而減輕了胰腺損傷和胰島素抵抗。最后，研究人員發現糖尿病患者 EECs 中 Nogo-B 表達異常升高并抑制前胰高血糖素切割。該研究揭示了在 GLP1 產生過程中涉及 Nogo-B 的亞細胞調節過程，并提示腸 Nogo-B 是 T2DM 潛在的治療靶點。
內質網駐留蛋白 Nogo-B 與 proGCG 的 MPGF 相互作用，將胰高血糖素原保留在內質網內，從而抑制 PCSK1 介導的高爾基體中 proGCG 的切割。在 T2DM 小鼠中，敲除腸道 Nogo-B 導致 GLP1 和胰島素水平升高，同時降低胰高血糖素水平。因此，這減輕了胰腺損傷并改善了胰島素抵抗。
研究發現：
1) siRNA 介導的 Nogo-B 敲低可改善 db/db 小鼠的自發性 T2DM；
2) Nogo-B 缺乏癥增強葡萄糖代謝并觸發胰島素信號通路的激活；
3) Nogo-B 與 proGCG 相互作用，但不與胰島素相互作用；
4) Nogo-B 通過主要胰高血糖素原片段（MPGF）與 proGCG 相互作用；
5) Nogo-B 與 proGCG 第 142 位的亮氨酸殘基相互作用；
6) Nogo-B 通過將 proGCG 保留在 ER 上來抑制 PCSK1 介導的 proGCG 切割；
7) 腸道 Nogo-B 敲除可增加小鼠的 GLP1 水平；
8) 腸道 Nogo-B 敲除減輕了 STZ 誘導的 T2DM 的特征性表現；
9) Nogo-B 在 T2DM 患者小腸中的表達增加。
引用 MCE 產品：
03
Cell Reports Medicine
2024 年 8 月 20 日，武漢大學人民醫院在期刊 Cell Rep Med （IF=11.7）上發表 “The SGLT2 inhibitor dapagliflozin ameliorates renal fibrosis in hyperuricemic nephropathy” 的研究。
高尿酸血癥腎病 (HN) 是一種以尿酸 (UA) 代謝功能障礙為特征的全身代謝性疾病，導致高尿酸血癥 (
HUA)
和腎小管間質纖維化
(TIF)
。鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白 2 抑制劑達格列凈已顯示出降低慢性腎病
(CKD)
患者血清 UA 水平的潛力，但其對 HN 的保護作用仍不確定。
圖 4. 達格列凈促進 UA 排泄到腎小管腔的機制[3]。
本研究通過對患者、HN 小鼠和 UA 刺激的 HK-2 細胞進行組織學、生化和轉錄組學分析，研究 HN 的功能、病理和分子變化。研究結果表明，UA 誘導的腎小管功能障礙和纖維化激活，Dapagliflozin (達格列凈)可顯著緩解。轉錄組分析鑒定了雌激素相關受體 α (ERRα)，這是 HN 中下調的轉錄因子。ERRα 敲入小鼠和 ERRα 過表達的 HK-2 細胞表現出 UA 抵抗性，而 ERRα 抑制加劇了 UA 效應。達格列凈以 ERRα 為靶點，激活 ERRα 有機陰離子轉運蛋白 1 (OAT1) 軸，增強 UA 排泄并減少 TIF。此外，達格列凈可改善非 HN CKD 模型中的腎纖維化，強調了 ERRα-OAT1 軸在 HN 和 CKD 中的治療意義。
研究發現：
1) 達格列凈減輕 HN 患者的腎臟纖維化并增強其腎功能；
2) 達格列凈激活 ERRα，調節尿酸轉運體，促進尿酸排泄；
3) 通過恢復線粒體功能，達格列凈可減輕腎小管損傷和 TIF；
4) ERRα-OAT1 軸在 HN 發病機制中至關重要，是潛在的治療靶點。
引用 MCE 產品：
04
Free Radical Biology and Medicine
2024 年 9 月，西南醫院在期刊 Free Radic Biol Med (IF=7.1) 發表題為“Mifepristone protects acetaminophen induced liver injury through NRF2/GSH/GST mediated ferroptosis suppression” 的研究 。
鐵死亡是一種依賴鐵的細胞死亡形式，因其在多種疾病中的潛在作用而備受關注。靶向抑制鐵死亡可用于治療藥物性肝損傷(DILI)等疾病。可通過 xCT/GSH/GPX4、FSP1/CoQ10、DHODH/CoQ10、GCH1/BH4 和 NRF2 途徑拮抗鐵死亡。鑒定新型抗鐵死亡途徑將進一步促進我們對鐵死亡生物學本質的理解，并有助于發現針對鐵死亡相關人類疾病的新藥。
圖 5. RU 486 通過抑制 NRF 2/GSH/GST/RLIP 76 和 MRP 1 軸拮抗鐵凋亡的機制[4]。
這項研究發現臨床常用藥物米非司酮
(RU486)
是一種新型鐵死亡抑制劑。從機理上講，RU486 通過誘導 GSH 合成途徑抑制鐵死亡反應，而 GSH 合成途徑為谷胱甘肽-S-轉移酶
(GST)
介導的 4-HNE 解毒提供 GSH。同時，RU486 誘導 RLIP76 和 MRP1 輸出 4-HNE 共軛物也是其抗鐵死亡活性的原因之一。有趣的是，RU486 誘導的 GSH/GSTs/RLIP76&MRP1 抗鐵死亡途徑獨立于經典的抗鐵死亡系統：包括 xCT/GSH/GPX4、FSP1、DHODH、GCH1、SCD1和 FTH1。此外，還發現 NRF2 通過誘導下游基因的表達對 RU486 的抗死亡活性非常重要。重要的是，在小鼠模型中，RU486 對對乙酰氨基酚 (APAP) 誘導的急性肝損傷有很強的保護作用，表現為 ALT、AST 水平的降低和 APAP 治療后組織學的恢復。
有趣的是，RU486 還能降低氧化標志物，包括 4-HNE 和 MDA，并誘導 NRF2 的活化以及 GSTs 和 MRP1 的表達。這些數據共同表明，NRF2/GSH/GST/RLIP76&MRP1 介導的解毒途徑在體外和體內都是一種重要的獨立抗鐵死亡途徑。
研究發現：
1) 米非司酮是一種獨立于主要途徑的新型鐵死亡抑制劑。
2) 米非司酮 (RU486) 促進 4-HNE 解毒以拮抗鐵死亡。
3) RU486 增加 GSH 并上調 GST 活性以促進 4-HNE 的解毒。
4) RU486 通過激活 NRF2 促進 4-HNE 偶聯物的出口，增強 RLIP76 和 MRP1。
5) RU486 保護肝臟免受 APAP 損傷，與體外機制相呼應。
引用 MCE 產品：
MCE 中國 2024 第九屆生命科學研究促進獎
活動時間：2024 年 1 月 1 日 - 2024 年 12 月 31 日
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參考文獻：
[1] Tao, Liang et al. “Integrative clinical and preclinical studies identify FerroTerminator1 as a potent therapeutic drug for MASH.” Cell metabolism, S1550-4131(24)00284-5. 12 Aug. 2024.
[2] Gong, Ke et al. “Intestinal Nogo-B reduces GLP1 levels by binding to proglucagon on the endoplasmic reticulum to inhibit PCSK1 cleavage.” Nature communications vol. 15,1 6845. 10 Aug. 2024.
[3] Hu, Hongtu et al. “The SGLT2 inhibitor dapagliflozin ameliorates renal fibrosis in hyperuricemic nephropathy.” Cell reports. Medicine vol. 5,8 (2024): 101690.
[4] Shi, Yanyun et al. “Mifepristone protects acetaminophen induced liver injury through NRF2/GSH/GST mediated ferroptosis suppression.” Free radical biology & medicine vol. 222 (2024): 229-243.