唐氏綜合征（Down syndrome, DS，也稱21三體綜合征）是由于存在額外的第三條21號染色體（正常為兩條）引起的一種遺傳性疾病，是導致大腦發育異常最常見的遺傳因素，也是阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease, AD）常見的風險因素。DS和AD的聯系很大程度上是由于AD的一些風險基因：如編碼淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）的基因APP、SOD1、S100b等位于21號染色體上。
小膠質細胞作為中樞神經系統固有免疫細胞，在維持中樞神經系統穩態過程中起至關重要的作用，并參與突觸修剪等多個生物學過程。其中AD的許多風險基因都在小膠質細胞中高表達，甚至有些風險基因只有小膠質細胞表達，因此以小膠質細胞作為靶點調控AD的發生發展有重要的生物學意義，但目前還沒有以小膠質細胞為靶點治療AD、DS或DSAD的有效方法，其背后的生物學機制也有待探究。
2022年7月7日，美國羅格斯大學的Peng Jiang課題組在Cell Stem Cell上發表了題為Type-I-interferon signaling drives microglial dysfuncti
為了探究DS小膠質細胞的功能，研究者們以類器官為模型對DS小膠質細胞進行了觀察（圖2A）。結果顯示類器官中DS小膠質細胞的數量與對照組并無差異（圖2C、E）。但DS小膠質細胞中含有更多的突觸后蛋白（由PSD95標記）（圖2D、E），這說明DS小膠質細胞有更強的突觸吞噬功能。
圖1: DS與對照組PMP特性
圖2:類器官模型中DS小膠質細胞有更強的突觸吞噬功能
由于類器官模型的研究存在一些局限性，研究者們通過將人iPSC誘導的PMP注射到免疫缺陷小鼠腦內的方式對人源DS小膠質細胞特性進行了研究。染色和3D重構的結果顯示DS小膠質細胞的形態與對照組相比突起更少，并且胞內有更多的突觸相關蛋白PSD95及Synapsin I（圖3B-D，G-H），并且DS組小膠質細胞中CD68顯著上調（圖3E、F），這說明DS小膠質細胞的確存在異常吞噬突觸的現象。并且DS組mEPSC的頻率和幅度都低于對照組（圖3J、K），這說明DS小膠質細胞突觸吞噬功能異常影響到了突觸傳遞功能。
圖3: 人源DS小膠質細胞在小鼠腦內突觸吞噬功能異常
之前的測序結果顯示DS組PMP細胞中上調的基因與IFN-I信號通路相關，研究者們接下來將目光投向了IFNAR。qPCR和流式的結果顯示DS組IFNAR的水平都高于對照組（圖4A-D）。于是研究者們分別向腦內注射了攜帶IFNAR1/2shRNA和ContshRNA的慢病毒，進而觀察抑制IFNAR對小膠質細胞的影響。研究結果顯示，IFNAR1/2shRNA組DS小膠質細胞的數目、形態都更接近對照組（圖4E-G），并且IFNAR1/2shRNA組DS小膠質細胞中PSD95數量也顯著減少（圖4H-J）。這說明抑制IFNAR可以有效改善DS小膠質細胞的功能。
圖4:抑制IFNAR可以有效改善DS小膠質細胞的功能
研究者們還觀察了病理tau對DS小膠質細胞的影響。他們分別向嵌合體小鼠腦內注射了對照tau和DSAD tau，并對人源小膠質細胞進行了提取和單細胞測序。測序結果顯示DSAD tau組小膠質細胞的DAM score和senescence score都高于對照組（圖5E-G），這說明DSAD tau使小膠質細胞呈現出病理性變化，并且有衰老的趨勢。
那么IFNARs是否與小膠質細胞的病理表型和衰老表型相關呢？研究者們在注射了control tau和DSAD tau的小鼠腦內同樣注射了攜帶攜帶IFNAR1/2shRNA和ContshRNA的慢病毒，從而敲低小鼠腦內IFNARs的水平。結果顯示通過慢病毒的方式敲低腦內IFNARs水平使小膠質細胞形態向control tau組靠攏（圖6J、L），并且與小膠質細胞衰老相關的marker hCD45和Ferritin水平也明顯降低（圖6K、M），這說明敲低腦內IFNARs水平有助于緩解小膠質細胞的病理、衰老表型。
總之，這項研究以小鼠為載體，探究了人小膠質細胞-小鼠嵌合體模型中iPSC誘導的DS小膠質細胞的表型，發現了DS小膠質細胞突觸修剪功能很強的特性，并觀察到了DS小膠質細胞在病理tau刺激下會表現出衰老以及病理表型的特點。另外研究者們發現IFNARs在DS小膠質細胞異常突觸修剪和細胞衰老表型中起至關重要的作用，使用慢病毒敲低IFNARs可以顯著改善DS小膠質細胞的病理表型，這也為DS和AD的治療提供了潛在的強有力的靶點。
圖5: DSAD tau使小膠質細胞表現出病理和衰老表型
圖6:敲低IFNARs緩解小膠質細胞病理表型
該研究中用到的慢病毒吉凱基因均可以提供，此外吉凱基因還提供轉錄因子與啟動子、microRNA與靶基因結合的預測服務。