隨著新藥研發的漸行深入，小分子化藥開發越來越難，小分子化藥的市場份額也在不斷被生物制品蠶食，全球銷售額排名前十的產品中，小分子化藥所剩無幾。我們再不能把眼光局限在小分子領域，microRNA，小分子肽（3-50個氨基酸）在國外取得的成就是有目共睹，它們將會在未來的十年內爆發，我們在此拭目以待。

截止目前，超過7000種天然存在的多肽已被確定，并且這些多肽在人體生理學方面發揮著關鍵角色，包括激素、神經遞質、生長因子、離子通道配體，或抗感染作用。據預測，全球多肽藥物市場會從2011年的141億美元增加至2018年的大約254億美元。其中，創新型多肽藥物市場將從2011年的86億美元增加至2018年的大約170億美元。

目前全球已經批準了近100個多肽產品上市，2015年全球銷售總額近220億美元，占醫藥品市場總分額的2%左右。多肽藥物是一類市場增長極快的藥物，十年復合增長率高達10.80%，2006年-2015年間總銷售額翻了3倍。按照2014年總銷售額排名，40億美元以上的有一個，20億美元以上的有三個，十億美元以上的有七個。

格拉替雷

格拉替雷于1996年獲FDA批準上市，用于多發硬化的治療。在眾多多肽產品中，格拉替雷獨占鰲頭，2014年全球銷售額高達42億美元，占多發性硬化市場的20%。但隨著**的到期，以及MS重磅產品富馬酸二甲酯的競爭，格拉替雷的市場份額即將下滑。2015年全球MS藥品中銷售額已超過210億美元，但國內市場并不被看好，據文獻報道國內僅有3萬左右的MS患者，市場比較有限。

胰高血糖素樣肽類似物（GLP）

GLP類似物包括GLP-1類似物與GLP-2類似物。GLP-1類似物主要用于二型糖尿病，已上市藥物包括埃塞那肽、利拉魯肽、利司那肽、杜拉魯肽與阿必魯肽。而GLP-2類似物則用于短腸綜合征，目前只有替度魯肽上市。

GLP-1類似物是目前研究比較熱門的多肽領域，肽鏈長度基本在31-44個氨基酸之間，結構內沒有二硫鍵。2015年GLP-1類似物全球銷售總額達39億美元，有分析師預計，GLP-1類似物在5年后的市場將會突破60億美元。從相關公司公布的數據來看，剛上市的杜拉魯肽、利司那肽和阿必魯肽在2015年的總銷售額已接近3.5億美元，而且增長強勁。這一類產品不但可以單方降糖，還可以與胰島素搭成復方，也可以用于減肥，因此未來五年這一類產品銷售額將高速增長。不僅如此，還有多個產品已經處于臨床后期階段，最值得關注的當屬NOVO的口服索瑪魯肽。

GLP-2類似物目前只有替度魯肽在銷售，在研項目也沒有近期上市的，由于是孤兒藥，市場競爭較小，獨家產品，笑著數錢。從夏爾（收購NPS獲得）公布的數據來看，替度魯肽2013、2014、2015年的銷售額分別為0.31、0.68、1.44億美元。

生長激素VS生長抑素及其類似物

生長激素和生長抑素是一對相反的物質，用于生長激素分泌失調引起的各種疾病的治療。生長激素和生長抑素都是比較老的產品，均有多個廠家在生產。據不完全統計，2014年生長激素的全球銷售額約28億美元，主要的生產廠家有羅氏、輝瑞、諾和諾德、默克雪蘭諾、禮來、Ispen和住友。生長抑素方面，全球銷售額約為24億美元，主要產品是諾華的奧曲肽、輝瑞的PEG修飾生長抑素和Ispen的蘭瑞肽。

促黃體生成素釋放激素類似物

這一類藥物主要用于治療前列腺癌、絕經后乳腺癌、中樞性性早熟及子宮內膜異位等疾病。主要產品有戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、組氨瑞林和戈那瑞林。根據本人統計的數據，這一類產品在2008年以后幾乎進入平臺期，銷售額變化不大，2014年的全球總銷售額約為50億美元。

棘白菌素類

棘白菌素類產品主要是多肽類抗真菌藥，上市藥物包括卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈。這三個產品都是深度抗真菌藥，2015年銷售總額約11.2億美元。目前抗真菌藥研發緩慢，這三個藥物已經成為抗系統性真菌的中流砥柱。

其它多肽

除以上產品外，多肽領域的暢銷產品還包括禮來的特立帕肽和艾爾建的利那洛肽。2015年特立帕肽的全球銷售額為14億美元，利那洛肽的全球銷售額近5億美元。特立帕肽的銷售額已近極值，而利那洛肽在2020年的預期銷售額可能突破20億美元。因為目前批準用于IBC-C的藥物僅有利那洛肽和魯比前列酮。僅在中國，IBC-C的患者就有1300萬，市場是很大的，而新的競爭對手Plecanatide，至少要到2017年下半年才會上市。

有文獻報道，國內多肽總銷售額在2009年就已經達到194.79億人民幣，2006年至2009年的平均增長率高達20.68%。我國多肽藥物產品的特點是生產廠家眾多，產品初級，技術附加值低，大部分市場都被國外廠家占據。2015年，銷售額最高的幾個多肽藥物的樣本醫院銷售總額超過50億人民幣，其中胸腺五肽的樣本醫院銷售額為12.04億元，谷胱甘肽銷售為6.14億元，奧曲肽銷售額為5.34億元、生長抑素銷售額為4.17億元、曲普瑞林銷售額為3.68億元、亮丙瑞林銷售額為3.44億元、卡泊芬凈銷售額為3.22億元、戈舍瑞林銷售額為2.96億元、生長激素銷售額為2.11億元、米卡芬凈銷售額為1.39億元、鮭魚降鈣素銷售額為1.14億元、促卵泡素銷售額為1.15億元、加壓素銷售額為1.11億元、戈那瑞林銷售額為9900萬元、利拉魯肽銷售額為2110萬元、艾塞那肽銷售額為2705萬元、西曲瑞克銷售額為4100萬元、特立帕肽銷售額為864萬元、依替巴肽銷售額為42萬元......

2015年，利拉魯肽樣本醫院銷售額為2110萬元，而諾和諾德官方銷售額為2.03億元，埃塞那肽樣本醫院銷售額為2705萬元，三生公開的銷售額為9300萬元，亮丙瑞林樣本醫院銷售額為3.44億元，而麗珠公開的銷售就達3.1億元，博恩特公開的銷售額為2.6億元，戈舍瑞林樣本醫院銷售額為2.96億元，而阿斯利康公開的銷售額就達7.8億元。從以上數據可知，樣本醫院數據與各大公司公開的數據普遍相差5倍以上，由此推斷，我國多肽藥物放大后的終端市場可達300億元。

研究中的多肽藥物實在太多，本人無法一一統計。研發項目大多集中在抗癌、抗心力衰竭、糖尿病等三大領域，其它如骨質疏松、抑郁癥、抗過敏性休克、止痛、治療便秘和激素調節方面也都有相關的項目出現。本人重點統計了目前活躍在三期以后的多肽藥物共十個（不包括新制劑、新復方）。這些項目中，本人最看好Plecanatide，其次是Bremelanotide。據文獻報道Plecanatide的療效不亞于利那洛肽，副作用還比利那洛肽小（因不良反應停藥平均比例Plecanatide約5%，而利那洛肽為8%），市場前景不可小覷。Bremelanotide是用于女性性功能障礙，雖已有氟班色林獲批，但氟班色林副作用較大，廣受爭議，這個藥能否代替氟班色林為廣大女性帶來福音，值得期待。

多肽藥物是一個龐大的家族，也是比較有前景的發展方向之一。全球范圍內，多肽藥物具有200多億美元的銷售市場，并且預計在2018年會突破250億美元。近年來，人們對多肽藥物的開發已經延伸多個疾病治療領域，包括抗感染、抗腫瘤、生理調節、疼痛、心衰、骨質疏松、糖尿病、疫苗等等。然而大多數多肽藥物都具有直接口服無效、生物半衰期短、治療周期長的特點，因此以改善患者順應性為目的，對現有多肽藥物進行二次開發也是一件非常有意義的事。目前國外對多肽藥物的改良的思路一是注射產品長效化，如制備多肽脂質體、多肽微球、聚乙二醇修飾、融合蛋白或皮下植入，二是繞過注射，口服給藥、透皮給藥和吸入給藥等等。

仿制藥資源是非常有限的，3類藥的資源更是寶貴。搶仿已經是近幾年來最熱的詞，但搶仿的多為小分子藥物，大分子藥物卻無人問津，主要是原因難以突破的技術壁壘。目前國內銷售的多肽中，除谷胱甘肽、胸腺五肽、亮丙瑞林、奧曲肽能自主生產外，其余的都靠進口，進口產品占市場份額近80%。目前我國的多肽合成尚處于起步階段，國內能自主生產的那幾個產品也都是不超過10個氨基酸的短肽。多肽產品的研發不同于一般化藥，需要一點點積累，長期挑戰，如果還是按以前做三類藥那樣搞，很難搞出結果來。目前上市的多肽中，絕大部分都是40個氨基酸以下的短肽，生物發酵相比固相合成不具備優勢。固相合成多肽，難點在于雜質控制與純化生產。多肽合成一般工藝周期長，不像一般化藥三五步反應搞定，一般多肽合成都要經歷數十步化學反應，中間還可能要數次凍干、純化。說到純化，一看到就醉了，制備一開，乙*按每分鐘幾升的速度流，所以雜質控不好，純化都搞不起。

目前最大的困難是懂得多肽合成技術的人太少，設備跟不上。做多肽需要的合成精英、純化與分析高手，制劑與工藝轉化能人缺一不可，這就是所謂的團隊。除此以外，開發多肽藥物的一大問題是因為產品少，制備工藝復雜，因此不同產品間很難在同一生產線生產，即便可以同線生產，也很難實現同線銷售，因此成本高、精準立項是至關重要的。

作者：voyager88 來自： 藥事縱橫