記得，同位素、同位素標記這些詞匯首次被輸入進大腦，可追溯到少時學習“光合作用”的年代...是啊，我們曾經學了那么多東西，真正能用到日后工作中的，又能有多少？而這眾多的“知識點”，倘若能在日后有所接觸，就已經十分不易了...曾經的同位素標記，告訴了我們“光合作用中釋放的氧到底是來自于水，還是來自于二氧化碳”，而今天工作中的同位素示蹤，又能告訴我們哪些信息呢？而我們又需要了解哪些與藥物相關的同位素信息呢？筆者作為一名藥物合成人員，作了如下歸納總結，希望能對君有益！

?

?

?

同位素為相同化學元素的原子，由于在原子核中存在不同的中子數而具有不同的質量，有輕、重同位素之分；根據物理特性，又可將同位素分為放射性和穩定性兩種形式。放射性同位素(如：³H、¹⁴C)經歷著自身的衰變過程，并放射出輻射能，是不穩定的，具有物理半衰期；穩定性同位素無放射性，物理性質穩定，以一定比例(豐度)存在于自然界，對人體無害，可采取化學合成的方法將其標記到藥物分子中去，并通過氣質、液質等儀器對其進行跟蹤檢測。

?

?

?

&藥代動力學研究

在定量分析靈敏度方面，放射性同位素標記化合物要高于穩定同位素標記物，且放射性的測量不受非放射性雜質和化學狀態的影響，因此定量分析更加簡便，分析結果更加準確。放射性同位素標記化合物除了用于解決常規分析方法無法解決的分析難題，更重要的是可用作示蹤劑，從而來研究藥物在體內的分布、代謝、療效、作用機制等，為藥物的藥代動力學研究提供重要的依據，同時為創新藥物的研發提供方法。

&毒性研究

潛在毒性研究是藥物的發現和臨床過程中必須進行的一個環節，以往的毒性研究多采用對大量的化合物進行體外實驗和動物實驗，需要花費大量的金錢和時間，且對毒性產生的機理也無法解釋。使用穩定同位素標記的化合物可以追蹤藥物的代謝過程，找出毒性產生的原因，并能預測新化合物潛在的毒性。

?

?

?

&放射性同位素標記

放射性同位素得以廣泛應用于活性物質示蹤主要依賴于其最重要的兩個特點：1)是與被示蹤的物質有同一性，即放射性核素與其同種元素的非放射性核素在化學和生物學行為上具有高度一致性，不致擾亂和破壞體內外生理過程的平衡狀態；2)是與被示蹤的物質有可區別性，放射性核素的原子核不斷衰減，發出能被放射性探測儀所探測的射線，從而實現對標記物的定量及定位。此外，放射性同位素示蹤技術還具有靈敏度高、專屬性強、適用性廣、檢測方法簡便等優點，因此在藥物ADME研究中得到了廣泛的應用，且美國FDA早已將放射性同位素標記藥物給藥后的藥動學數據作為新藥安全性評價的重要依據，并制定了相關指南。

&穩定性同位素標記

穩定同位素標記試劑較放射性同位素標記試劑而言，最主要的優點在于無放射性、無需復雜的放化設備及防輻射防護措施，且無環境污染。目前，在我國國內已完成了¹⁵N、¹⁸O、²⁰Ne、²²Ne、¹³C等穩定同位素分離技術的研究，并逐步將穩定同位素標記試劑的制備和檢測技術進行國產化研發，從而打破國外壟斷。

?

?

?

&放射性同位素示蹤劑

在藥物ADME的研究中，常用的放射性同位素包括¹⁴C、³H、³²P、³³P、³⁵S、125I、¹³1I等。隨著小型PET儀器的發展，利用¹¹C、¹³N、¹⁵O、¹⁸F等放射性核素進行ADME研究的實例也日漸增多。在放射性示蹤劑的選擇上，應根據實驗目的、實驗周期以及操作者安全等幾方面綜合考慮，包括所選放射性同位素的射線類型、半衰期、放射化學純度、比活度、毒性及標記位置等。常用的放射性示蹤劑多為單一放射性同位素標記的化合物，有時為了實驗的特殊需要，也可以采用雙標記或多標記的放射性物質，但此時選用的標記原子最好是不同能量或發射不同類型射線的核素。常見的有¹⁴C/³H、¹⁴C/¹²⁵I、¹²⁵I/¹³¹I等。

低能量的¹⁴C和³H是藥物ADME研究中最常用的2種放射性核素，這2種核素的半衰期分別為5730年和12.35年，由于其半衰期長，在實驗周期中測得的數據一般不需要作物理半衰期的校正，便于測量及結果計算。再者，¹⁴C和³H兩種元素發射的β-射線能量較低，易于防護，并可用液閃技術測得，實驗操作及結果檢測十分方便。此外，¹⁴C和³H還可通過放射自顯影技術進行檢測，顯影清晰，這又進一步擴大了這2種核素的標記物在ADME研究中的應用。

&穩定性同位素示蹤劑

藥學領域常用于示蹤的穩定性同位素，主要為²H、¹³C、¹⁵N、¹⁸O。嚴格來講，穩定性同位素是指某元素中不發生或極不易發生放射性衰變的同位素，如¹²C和¹³C均是碳的穩定性同位素，且在代謝研究中，“穩定性同位素”常用來表示天然豐度比較低的那一種穩定性同位素。碳在自然界中主要以12C的形式存在，13C僅占1.11%，氮元素則以¹⁴N為主，¹⁵N僅占0.37%。

?

?

?

在制備標記藥物前，首先要選好合適的同位素作為標記元素并決定標記的位置。作為示蹤研究用的標記藥物要使標記的原子盡量能代表該藥物整個分子在生物體內的作用，并且要注意到藥物在體內可能發生的變化。在選用作為標記原子的同位素時應考慮到藥物分子的結構，同位素的半衰期，射線的能量，是否易把標記原子引入以及示蹤試驗的特殊要求等因素。最常用的同位素有¹⁴C、³H和³⁵S；有時也采用³²P、¹³¹I。

¹⁴C作為最常用的放射性核素通常標記在分子的骨架結構上，其標記位點較為穩定；³H易與周圍環境中的¹H發生交換，導致比活度下降，因此穩定性不如¹⁴C；此外，³H相對于¹⁴C來說有較明顯的同位素效應，也在一定程度上限制了其應用。不過在一般的示蹤實驗中，由同位素效應引起的誤差常在實驗允許誤差內，可忽略不計。此外，考慮到³H標記物的合成較為簡便，因此在3H標記物能夠滿足實驗需求的情況下，也常選用³H標記物作為示蹤劑。

除以上，在標記位點的選擇時，還可利用計算機輔助代謝物預測技術(CAMP)預測化合物分子結構中的穩定部位。一般來說，應首先考慮對分子結構中的芳香環或脂環上的C原子進行標記，而盡可能避免在羧基、羥基、巰基、氨基、亞氨基等活性部位進行標記。因為一旦這些不穩定基團脫離母體化合物，就失去了對母體藥物及主要代謝物的示蹤的能力。此外，標記位點還應遠離化學鍵斷裂位置，以避開同位素效應的影響。如果母體化合物在代謝過程中因化學鍵斷裂同時生成2個重要代謝產物，在母體化合物標記時可考慮采取雙標記技術。

?

?

?

&放射同位素標記試劑的合成

放射性化合物的合成制備，受限于其有限資源和高昂的費用，因此一般新藥進入實質性研發階段才采用放射性標記化合物進行示蹤研究。放射性化合物在藥物研發中的應用多數傾向于限制在臨床前或臨床研究階段。而進入臨床前和臨床研究階段之前的相關研究中通?？捎弥苯与盎刃录夹g，如用氚水、氚氣、氚復合物以及近期發展起來的氚化試劑等目標化合物分子中直接引入氚原子，得到簡單的非定位氚標記目標化合物，而不必進行放射性合成方法進行定位標記。此類方法有一定缺陷，如在體內易于與體內的氫原子交換而導致原藥及其代謝產物失去放射性。但此類非定位標記方法有著放射性示蹤物易于標記，技術手段簡單、經濟等特點，而且足以完成新藥研究初期目標物質在體內外大致定性和定量目的。但新藥研究后期，化合物在體內ADME研究、代謝動力學研究及物料平衡研究等深入確切的定位定量，甚至進一步進行代謝產物的定性定量研究中需要穩定的定位標記化合物來完成。因此，用化學合成方法將新藥目標化合物中代謝穩定基團的C，H，I，F 等元素用