美國約翰霍普金斯Kimmel癌癥中心的研究人員發現，將幾種表觀遺傳治療藥物聯合使用，對非小細胞肺癌進行治療，能夠讓其更好地響應免疫療法，在人類的癌癥細胞系和小鼠體內實現抗腫瘤反應。
2017年11月30日，發表在Cell雜志上的這項研究，將稱為“5-氮雜胞苷（5-azacytidine）”的去甲基化藥物，和有抑制與癌癥發展有關的細胞復制和分裂作用的“HDACis（組蛋白去乙?；敢种苿甭摵鲜褂?，以激發抑癌基因的作用。
這種聯合療法觸發了一個化學級聯反應，增加了免疫細胞對腫瘤的“戰斗力”，減少了癌基因MYC的作用。基于這些發現，研究人員將會把這種方法實施到非小細胞肺癌晚期患者的臨床試驗中。
1聯合用藥的分子機理
在一系列的實驗中，研究人員研究了5-氮雜胞苷結合組蛋白去乙?；敢种苿〆ntinostat、mocetinostat或givinostat（這三種抑制劑同時也是抗癌藥物）在人類癌細胞和非小細胞肺癌小鼠模型中的作用。
研究發現，相關治療可改變腫瘤微環境。在腫瘤細胞系中，5-氮雜胞苷抑制了癌基因MYC，導致了整個MYC信號通路的下調。添加的組蛋白去乙酰化酶抑制劑進一步讓MYC基因無效，藥物一起作用的效果隨后防止了癌細胞的增殖，同時吸引了更多的免疫系統T細胞達到腫瘤表面和激活這些細胞對腫瘤的識別。
2聯合用藥能控制腫瘤
在小鼠模型中，觀察到最強烈的反應，是使用5-氮雜胞苷加givinostat時。在一個突變的非小細胞肺癌小鼠模型中，這種藥物組合給藥三個月就取得了預防良性腫瘤成為癌癥的效果，并導致肺部良性腫瘤外觀整體面積減少60%。與此相反，一群接受對照治療的、具有相同肺癌類型的小鼠肺中出現了巨大的癌性病變。
在用侵犯性的非小細胞肺癌建立的第二個小鼠模型中，用5-氮雜胞苷和givinostat以及5-氮雜胞苷與mocetinostat交替治療不僅降低了原有的腫瘤生長，原發性腫瘤轉移的發生也明顯減少。
3聯合用藥促進腫瘤免疫識別的增加
通訊作者Stephen B. Baylin教授說：“開發出肺癌患者的治療方法是一個重要的醫療需求。雖然免疫檢查點療法是向前邁出的一大步，但只有不到一半的肺癌患者獲益。”
他指出“在我們的研究中，即使在使用免疫檢查點抑制劑之前，兩種表觀遺傳療法也結合作用得非常好。在肺癌的動物模型中，這兩種藥物既可以防止癌癥的發生，也可以減弱癌癥的侵襲性。在這兩種情況下，結果的一個重要組成部分是腫瘤免疫識別的增加。”
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參考資料：1）Epigenetic Therapy Ties MYC Depletion to Reversing Immune Evasion and Treating Lung Cancer
2）Two-drug combination may boost immunotherapy responses in lung cancer patients
轉自：生物探索
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