免疫檢查點阻斷（ICB）能夠破壞癌細胞對免疫系統的監視，并顯著改變癌癥的治療模式?？鼓[瘤免疫的常用治療策略包括消除腫瘤微環境（TME）中的致癌細胞或免疫抑制細胞，通過使用激動性抗體激活特定免疫群體。然而，對TME復雜性的不完全理解及明確理論基礎的缺乏，導致許多策略“不分青紅皂白地”被推進到臨床。

單細胞RNA測序（scRNA-seq）是一種分析實體瘤復雜性的強大技術，能夠前所未有地細節描述細胞多樣性和異質表型狀態。原發性人類腫瘤中基于scRNA-seq的轉錄組分析不僅揭示了T細胞的異質性，而且已開始通過整合轉錄組和T細胞受體的分析來闡明T細胞種群之間的動態關系。

今年4月16號，北大生科院張澤明教授團隊發表在《Cell》上的一篇文章通過分析人和小鼠的scRNA序列數據，揭示了這些細胞的異質性和功能，從臨床前模型為人類癌癥的髓樣細胞調節療法提供理論基礎。

通過分析RNA速率嵌入擴散圖推斷細胞未來命運，確定了從表達CD14的單核細胞向FCN1⁺ 單核細胞和不同巨噬細胞群的定向流動（圖2E）。

通過兩種正交算法URD和PAGA進一步破譯巨噬細胞的轉錄軌跡，結果顯示FCN1⁺單核細胞可通過不同的RTM演變成C1QC⁺和SPP1⁺TAM群（圖2F）。總之，這些數據表明C1QC⁺和SPP1⁺TAMs都是由腫瘤浸潤的單核細胞前體發展而來。

通過分析RNA速率嵌入擴散圖推斷細胞未來命運，確定了從表達CD14的單核細胞向FCN1⁺ 單核細胞和不同巨噬細胞群的定向流動（圖2E）。

通過兩種正交算法URD和PAGA進一步破譯巨噬細胞的轉錄軌跡，結果顯示FCN1⁺單核細胞可通過不同的RTM演變成C1QC⁺和SPP1⁺TAM群（圖2F）?？傊?，這些數據表明C1QC⁺和SPP1⁺TAMs都是由腫瘤浸潤的單核細胞前體發展而來。

通過分析RNA速率嵌入擴散圖推斷細胞未來命運，確定了從表達CD14的單核細胞向FCN1⁺ 單核細胞和不同巨噬細胞群的定向流動（圖2E）。

通過兩種正交算法URD和PAGA進一步破譯巨噬細胞的轉錄軌跡，結果顯示FCN1⁺單核細胞可通過不同的RTM演變成C1QC⁺和SPP1⁺TAM群（圖2F）?？傊@些數據表明C1QC⁺和SPP1⁺TAMs都是由腫瘤浸潤的單核細胞前體發展而來。

進一步分析TAM群體間差異表達的基因，發現C1QC⁺ TAMs表現出補體C1Q基因、TREM2、MERTK和CD80的高表達，而SPP1⁺ TAMs顯示SPP1、MARCO和VEGFA的特異性表達（圖3A）。

利用基因集變異分析（GSVA）評估兩個TAM群體中已知的信號通路，發現SPP1⁺ TAMs在腫瘤血管生成、細胞外基質受體相互作用和腫瘤血管通路的富集，而C1QC⁺ TAMs中補體激活、抗原呈遞等通路被顯著激活（圖3B）。

值得注意的是，SPP1⁺ TAMs還表現出大腸腺瘤和轉移性肝癌途徑的特異性富集（圖3B和3C），提示在大腸癌中具有促腫瘤轉移的作用。多色成像數據也通過分別表達CD68、CD80、MAF和CD68、MARCO和VEGFA證實了TAMs這兩個子集的存在（圖3D）。

在人CRC中發現了細胞間明顯的相互作用，TAMs和cDCs作為預測網絡的核心，與其他細胞類型的連接最多（圖3E）。SPP1⁺ TAMs與CAFs和肌成纖維細胞相互作用，而C1QC⁺ TAMs和兩組cDCs主要與其他免疫細胞，特別是T細胞亞群相互作用（圖3E）。

在與髓樣細胞和T細胞相關的配體受體對中，CXCL10-CXCR3在C1QC⁺ TAMs中顯著富集（圖3F），暗示C1QC⁺ TAMs在招募或激活T細胞中的潛在作用。與C1QC⁺ TAMs和其他白細胞相比，SPP1⁺ TAMs顯示SDC2的優先表達，SDC2與MMP2結合，MMP2是CAFs和內皮細胞高度表達的基因（圖3F），據報道與多種癌癥類型的腫瘤生長和轉移有關。

下一步，研究者試圖用scRNA-seq研究不同髓細胞群對小鼠腫瘤模型抗腫瘤免疫反應的影響，并將這些數據與我們對人類髓細胞異質性的發現聯系起來。對小鼠TAM亞群進行類似于人類TAM簇的信號通路分析（圖3B），發現小鼠TAM亞群也與其血管生成、缺氧和T細胞相互作用有關（圖4A）。

研究關注兩種在臨床試驗中被廣泛應用的治療策略：CSF1R阻斷法使TAM耗竭和CD40激動劑激活DC。接下來試圖闡明抗CSF1R對小鼠TAM亞群的作用，并將這些發現與人類相應的細胞群體相聯系。正如預期，用抗CSF1R治療患有Renca腫瘤的小鼠，與用對照抗體治療相比，TAMs的數目減少（圖4B）。用抗CSF1R治療后，mM12和mM14簇幾乎完全喪失，但mM11、mM13和mM15的減少最小（圖4C和4D）。