編者按
當前，人類從食物、飲用水、藥物及個人護理品等不同來源接觸各種化學物質，但這些化學物質的毒理學效應尚不清楚。與此同時，用于醫藥、農業、工業、環境領域的新化學物質數量快速增長，亟需對這些化學物質的毒性進行有效評估。然而，傳統動物實驗方法存在耗時、昂貴、通量低、倫理爭議等局限性，也無法揭示多蛋白協同參與的復雜毒理機制；現有的大數據與機器學習 (QSAR)，通過公開數據庫和算法進行預測，但其存在“黑箱”問題，缺乏對毒性機制的深入理解，模型可解釋性也較差；基于特定靶標ToxCast、Tox21等的篩選方法，可以捕捉化學藥品對直接結合蛋白的作用，但無法捕捉由蛋白質互作組（PPI）介導的間接作用。因此，亟需從全局視角揭示化學品與疾病的毒理機制，建立機制性、通用性的化學藥品毒性預測方法。
近期，環特生物客戶、南京信息工程大學人工智能學院智能醫學圖像計算江蘇高校重點實驗室甘曉教授和環境科學與工程學院高北副教授研究團隊在環境科學領域頂級期刊Environmental Science & Technology（中科院一區 Top 期刊， IF=11.3）上發表了最新研究成果，該研究利用斑馬魚急性毒性實驗、人類暴露組（Human Exposome）數據分析進行了雙重驗證，建立了基于人類蛋白質互作網絡（PPI）的化學藥品共性毒理理論和毒性預測方法，并首次從系統層面揭示化學品引起疾病的共性規律，建立了全新的多學科交叉毒理學研究范式，展現了該框架的實用價值與廣泛適用性。
本研究中，斑馬魚實驗由環特生物開展，斑馬魚急性毒性實驗表明，農藥多效唑暴露在斑馬魚中會引發劑量依賴性的多種器官形態異常，驗證了其形態異常與PPI網絡預測疾病的高度吻合，證實了理論框架對急性毒性預測的準確性。歡迎新老客戶咨詢！
01、研究亮點
首次系統性提出并驗證了基于人類蛋白質互作網絡（PPI）的化學藥品共性毒理理論和毒性預測方法，從系統層面揭示了化學品引起疾病的共性規律，建立了全新的多學科交叉毒性研究與預測新范式；
在斑馬魚急性毒性實驗和人類暴露組數據分析中，進行了雙重實驗與臨床驗證，證實了框架的可靠性與普適性；
成功預測并實驗驗證了多效唑能破壞葡萄糖穩態（引起高血糖）這一此前未知的毒性，并解釋了在COVID-19藥物篩選中，細胞毒性藥物的靶點同樣與疾病模塊網絡接近，從而揭示了毒理與藥理在蛋白質相互作用角度的同源性。
論文邏輯框架
02、主要研究成果
1. 基于人類蛋白質互作網絡，揭示化合物靶標與疾病關聯蛋白模塊的拓撲鄰近關系
研究人員提出化學品靶標與疾病關聯蛋白在人類PPI網絡上越鄰近，化學品越易誘發該疾病，并首次通過比較毒理基因組數據庫（CTD）的3679種化學品與280種疾病數據，結合包含18,505個蛋白質和327,924個相互作用的人類蛋白質相互作用網絡，進行了超過100萬對的關聯分析，系統性地研究了化學物質和疾病在蛋白質互作網絡中的整體模式。
研究發現，在CTD數據庫中，網絡鄰近性對化學品-疾病關聯具有通用性較強的預測能力，整體AUROC (曲線下面積)顯著優于隨機水平，達到0.634，且在146種疾病 (99.3%) 和74種化學類別 (98.7%) 中均表現出預測能力，最高AUROC達0.79。因此，網絡鄰近性原則與基于相互作用網絡的藥物療效預測模型相當，具有普遍性，能反映化學物質對多種疾病和不同化學品的毒性影響，廣泛適用于化學品-疾病關聯預測。
圖1
2. 斑馬魚急性毒性實驗，驗證PPI網絡框架預測疾病的的準確性
隨后，研究人員通過斑馬魚急性毒性實驗（模型一覽丨斑馬魚急性毒性評價模型）發現，以農藥多效唑為例，其暴露導致的斑馬魚心、肝、腎等多器官毒性與PPI網絡預測的多種疾病，如血管疾病、心臟毒性、肝損傷等高度吻合。為了評估多效唑的毒性，研究人員根據斑馬魚的死亡率曲線測定了MNLC和LC??，多效唑的MNLC和LC??值分別為30.2、33.4 µg/mL。進一步研究4個暴露組（1/9 MNLC、1/3 MNLC、MNLC和LC??）中，多效唑對斑馬魚形態的急性毒性，結果顯示，在1/3MNLC、MNLC和LC??組中，觀察多效唑的急性毒性靶點，如心臟、循環系統、下頜、眼睛、肝臟、腎臟、體色和體長等。在MNLC和LC??組中，觀察到腸道、肌肉和體節損傷；在1/9 MNLC暴露組中，未發現形態變化；各暴露組均未觀察到腦畸形、軀干、尾部和脊髓彎曲、出血和血栓形成等。
接著，研究人員又通過將觀察到的65種相關疾病與其余215種疾病比較，其網絡接近度z分數顯著更低，p值為0.025，且這些觀察到的毒性所對應的人類疾病，在PPI網絡中與多效唑的靶點顯著接近，驗證了其預測的準確性，AUROC達0.735。
圖2
3. 人類暴露組數據分析，揭示網絡鄰近度能捕捉化學物質暴露與慢性病間的相關性
隨后，研究人員進一步利用已發表的人類暴露組（Human Exposome）數據分析，包括267種血清化學物質、5696名受試者及12類慢性疾病，提取其中74種高頻檢測化學物質與疾病之間的36個顯著正相關對，證實了36組具備顯著相關性的化學品-慢性疾病對符合網絡鄰近規律。在人類暴露數據中，與疾病顯著相關的化學物質-疾病對，其網絡接近度顯著低于隨機預期，AUROC為0.736, p值小于0.001，證實了框架對慢性疾病風險的預測價值。
圖3
4. 應用一：PPI網絡框架成功識別出多效唑對血糖穩態的新毒性效應
研究人員通過應用網絡鄰近規律進行預測，首次實驗驗證了多效唑對葡萄糖穩態的新毒性效應，具備升高血糖、降低胰島素水平的毒性。實驗結果顯示，多效唑暴露會導致斑馬魚體內血糖水平升高，且存在劑量-效應關系；斑馬魚體內的胰島素水平也會因接觸多效唑而下降，且這一效應與劑量呈正相關，這證明了PPI可以作為發現化學品新毒性的有效工具。
5. 應用二：PPI網絡框架闡明了COVID藥物篩選中的細胞毒性
研究人員應用網絡鄰近規律，闡明了在COVID-19藥物篩選中，細胞毒性藥物的靶點同樣與疾病模塊網絡接近，并與有效藥物靶點重疊；相反，無效靶點遠離COVID模塊，且不與有效或細胞毒性靶點重疊，從而將藥效與毒性在統一網絡框架下關聯起來。這表明，PPI網絡框架有潛力預測藥物的副作用，藥物的副作用也可以被視為化學物質-疾病毒性關聯。
圖4
6. 應用三：網絡鄰近性預測化學品-疾病關聯的"直接命中"和"間接命中"模式
研究人員基于網絡鄰近規律的化學品-毒性預測方法，系統評估了“直接命中”與“間接命中”兩種毒性模式在不同數據集中的分布比例，證明“間接命中”是化學物質-疾病關聯的主導模式，“間接命中”模式在暴露組、CTD數據、斑馬魚實驗及COVID藥物中分別占44.4%、63.3%、77%與98.7%。這凸顯了當前常用的針對特定靶標的篩選研究方法并不能捕捉大部分毒理和藥理，而化學物質通過蛋白質相互作用網絡間接影響疾病，即不直接結合疾病相關蛋白，是一種普遍但被傳統靶向方法忽視的重要毒性機制，表明了基于網絡間接關系方法的毒理/藥理研究方法的優越性。
本研究中，斑馬魚實驗由環特生物開展，斑馬魚急性毒性實驗表明，農藥多效唑暴露在斑馬魚中會引發劑量依賴性的多種器官形態異常，驗證了其形態異常與PPI網絡預測疾病的高度吻合，證實了理論框架對急性毒性預測的準確性。歡迎新老客戶咨詢！
03、編者點評
本研究成功建立了一個基于人類蛋白質互作網絡（PPI）框架的化學藥品共性毒理理論和毒性預測方法，不僅揭示了化學物質靶點與疾病模塊的網絡接近度是其毒性的通用標志，還通過斑馬魚急性毒性實驗和人類暴露組數據分析，雙重驗證了新毒性、解釋了復雜藥物篩選結果，并首次系統性地揭示了“間接命中” 在化學毒性中的核心地位，構建了 “理論（網絡科學）-驗證（實驗/臨床數據）-應用（預測與解釋）” 的研究范式，為理解化學物質的健康風險、優先評估潛在有毒化學品以及開發更全面的毒性預測模型奠定了重要的理論基礎與方法學框架。
作為健康美麗產業CRO服務開拓者與引領者、斑馬魚生物技術的全球領導者，環特生物搭建了“斑馬魚、基因編輯、類器官、哺乳動物、人體”等多維生物技術服務體系，開展健康美麗CRO服務、科研服務、智慧實驗室搭建三大業務。目前，環特已建立200多種斑馬魚模型，腦類器官、胃癌、心臟類器官及各種腫瘤類器官培養平臺，歡迎有需要的讀者垂詢！
參考文獻：
Gan, X., Li, & Gao, B. (2025). A protein interactome-based framework reveals the general toxicity of chemicals. Environmental Science & Technology, 59, 24291–24301.