子宮內膜癌 (Endometrial cancer) 是女性第六常見的癌癥，而且是少有的幾種發病率在上升的癌癥之一【1】。雖然大部分子宮內膜癌可以在發病早期診斷，但是對于復發型和某些亞型的子宮內膜癌，如漿膜型，生存期依然不容樂觀【2】。近年來，隨著各種測序技術的發展，科學家們繪制了子宮內膜癌的基因組圖譜和轉錄組圖譜。其中癌癥基因組圖譜計劃 (TCGA)對子宮內膜癌在基因組和轉錄組水平的刻畫最具有代表性。在TCGA的研究中，子宮內膜癌被識別為四種基因組亞型：高突變型(ultramutated)，微衛星不穩定型 (microsatellite instability), 拷貝數高變化型 (copy number high) 和拷貝數低變化型 (copy number low)【3】。但是人們依然不清楚基因組層面的變化如何影響蛋白水平和磷酸化水平的變化，從而制約了上述結果轉化為臨床治療的方案。
為了揭示基因組層面的變化對蛋白水平和磷酸化水平的影響，2020年2月13日，由貝勒醫學院章冰團隊，西北太平洋國家實驗室劉濤團隊，紐約大學David Feny?團隊，圣路易斯華盛頓大學Li Ding團隊和癌癥研究院（National Cancer Institute，NCI）等領導的一項關于子宮內膜癌蛋白組和基因組（Multi-omics）的研究成果在 Cell 雜志上發表，標題為Proteogenomic Characterization of Endometrial Carcinoma 。該研究在基因組學的基礎上增加了全蛋白組，磷酸化組和乙?；M的測序，并且使用了全RNA的RNAseq方案來測定非編碼RNA。從而對子宮內膜癌提供了更全面的認識，能夠給予臨床治療更直接的參考【4】。
該研究中，研究人員收集了95例子宮內膜癌樣本，覆蓋了子宮內膜癌的四個基因組亞型。對收集到的樣本進行了8個組學的測序：全外顯子組、全基因組、小RNA組、轉錄組、甲基化組、全蛋白組、磷酸化組和乙酰化組。然后利用章冰團隊開發的多組學分析工具LinkedOmics，基因集合分析工具WebGestalt，以及其它生物信息軟件對高通量測序產生的8種組學數據進行了整合分析。
通過對多組學的整合分析，研究人員對子宮內膜癌提供了全新的認識，主要的成果如下：
1）刻畫了體細胞突變和拷貝數變化對下游通路的影響。研究人員發現β-catenin突變通過WNT通路在子宮內膜癌中發揮作用。TP53的突變通過調節AURKA和XRN2來促進EMT?；蚪M1q的拷貝數增加抑制TP53通路的活性。
2）組蛋白的乙?；{控機制。BRD3的蛋白表達水平和H2B N端乙?；嚓P。而SIRT1, SIRT3, BRD4的蛋白表達水平與H3K27 和 K36的乙酰化負相關。同時發現 β-catenin突變會上調H2B N端乙?；稽c K16, K20和K24。
3）QKI通過環狀RNA和miRNA調控EMT。RNA結合蛋白QKI通過促進環狀RNA的表達來抑制調控自己的miRNA的活性，從而更加促進QKI的表達水平，以這種方式形成正反饋通路來促進EMT。“幾十個環狀RNA合作發揮作用來促進EMT，這是令人吃驚的發現”，該論文的第一作者，來自章冰組的竇永超博士總結說。
4）抗原表達效率影響免疫療法的效果。對比與其它癌癥，子宮內膜癌有最高的微衛星不穩定型比例【5】。雖然FDA已經批準了免疫療法可以用于微衛星不穩定型癌癥，但是反應率依然不理想。研究人員發現微衛星不穩定型子宮內膜癌的抗原表達效率差異非常大。JAK1和STAT1突變會顯著的下調抗原表達效率，從而影響免疫療法的效果。該發現也在多個臨床報道中被證實。而且該研究再現了JAK1突變只出現在子宮內膜癌微衛星不穩定型癌癥中，在結腸癌的微衛星不穩定型癌癥中沒有發現該基因的突變。從而為子宮內膜癌的免疫療法提供了更多的借鑒。
參考文獻
1. AmericanCancer Society (2017). Cancer Facts & Figures 2018 (American CancerSociety).
2. Bray, F.,Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel, R.L., Torre, L.A., and Jemal, A. (2018).Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortalityworldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 68, 394–424.
3. Levine,Douglas A., and Cancer Genome Atlas Research Network. "Integrated genomiccharacterization of endometrial carcinoma." Nature 497.7447 (2013): 67-73.
4. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.026
5. Cortes-Ciriano,Isidro, et al. "A molecular portrait of microsatellite instability acrossmultiple cancers."Nature communications 8.1 (2017): 1-12.