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CHR-6494

MCE 國際站：CHR-6494

品牌：MedChemExpress (MCE)

CAS：1333377-65-3

純度：0.9807

貨號：HY-15217

存儲條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 1 年 -20°C 6 個月

運輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產品活性：CHR-6494 是一種有效的選擇性 haspin 抑制劑，IC50 值為 2 nM。CHR-6494 能夠抑制組蛋白 H3T3 的磷酸化。CHR-6494 可用于癌癥的研究。

體外：CHR-6494（0-10-5 nM；72 小時）劑量依賴性地抑制癌細胞的生長，例如 HCT-116、HeLa、MDA-MB-231 和 Wi-38 細胞，IC50 分別為 500 nM、473 nM、752 nM 和 1059 nM[1]。CHR-6494（500 nM）產生有絲分裂災難，有絲分裂紡錘體形態異常，著絲粒擴增，并上調紡錘體組裝檢查點蛋白 BUB1 和有絲分裂停滯標志物細胞周期蛋白 B1[1]。CHR-6494 對黑色素瘤細胞系表現出抑制活性，包括 BRAFV600E 突變體、NRAS 突變體和野生型細胞，IC50 范圍為 396 nM 至 1229 nM[2]。CHR-6494（300 nM 和 600 nM；72 小時）誘導細胞凋亡，在 COLO-792 細胞中分別使 caspase 3/7 活性增加 3 倍和 6 倍，在 RPMI-7951 細胞中分別增加 8.5 倍和 16 倍[2]。CHR-6494 與 MEK 抑制劑聯合使用可協同抑制黑色素瘤細胞活力，增強黑色素瘤細胞凋亡，通過在不同階段阻止黑色素瘤細胞獨立調節細胞周期進程，并抑制黑色素瘤細胞遷移[2]。CHR-6494 (50、200 nM； 1周）可增強MLN8237對MDA-MB-231、SKBR3乳腺癌細胞的抗增殖作用[3]。CHR-6494（200 nM；72小時）與MLN8237聯合使用可增強MDA-MB-231和SKBR3細胞的凋亡[3]。MCE尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

體內：CHR-6494（50 mg/kg，腹腔注射，連續5天，共15天，分2個周期）可抑制HCT-116人結腸癌細胞裸鼠的腫瘤生長，且不引起明顯的體重變化[1]。與對照組相比，CHR-6494（20 mg/kg，腹腔注射，連續15天）可抑制MDA-MB-231異種移植瘤裸鼠的腫瘤體積和重量[3]。CHR-6494（20 mg/kg，腹腔注射，連續15天）可增強MLN8237（20 mg/kg，口服）在體內對腫瘤體積和重量的抑制作用[3]。MCE尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

動物實驗：4-5 周齡的無胸腺 nu/nu 雄性小鼠用于腫瘤異種移植試驗。動物飼養在無菌環境中；籠子、食物和墊料均采用高壓滅菌器進行滅菌。麻醉小鼠，皮下注射腫瘤細胞?？偣矊?3.5 × 106 個指數生長的 HCT-116 細胞稀釋在 250 μL 無菌 PBS 中，然后皮下注射到每只動物 (n = 30)。記錄體重，并使用數字卡尺每周測量兩次腫瘤尺寸。根據公式 V = D × d2/2 估算腫瘤體積（單位為 mm3），其中 D 是腫瘤的長軸，d 是腫瘤的短軸。當腫瘤達到平均 200 mm3 體積時（注射后 15 天），將 24 只具有均勻腫瘤大小的小鼠隨機分成兩組：（1）對照組（n = 8）用載體（10% DMSO/20% 2-羥丙基-b-環糊精溶液）治療；（2）治療組（n = 16）小鼠每天腹膜內注射 50 mg/kg 的 CHR-6494（稀釋在 10% DMSO/20% 2-羥丙基-b-環糊精溶液中），連續五天兩個周期，共治療 15 天。治療組隨機分為短期反應組（n = 8），以對照組殺死時的腫瘤重量定義，以及長期反應組（n = 8），以治療后腫瘤再生定義。治療結束時殺死小鼠，切除兩組腫瘤并稱重。以每組小鼠的平均值±sem表示，顯著性通過Mann-Whitney U檢驗進行評估。P值[1]。MCE尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

細胞實驗：用抑制劑或 DMSO（作為對照）處理細胞 24、48 和 72 小時。使用比色 XTT 測定法評估細胞活力。將細胞以每孔 4 × 104 細胞的密度接種在 94 孔板中，并使其附著 24 小時。然后將培養基與含有不同藥物濃度（0.001-10 μM）的其他培養基交換。每個濃度的 CHR-6494 化合物使用 8 個孔。在相應的時間，排出培養基，添加 XTT 試劑并確定最終細胞數和光密度。生成劑量反應曲線并在處理 72 小時后評估細胞活力。使用 GraphPad Prism 軟件[1] 確定半數最大抑制濃度 (IC50)。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

激酶實驗：使用基于磷酸化和非磷酸化肽對蛋白質裂解的不同敏感性的 FRET 檢測法（Z′-LYTE 激酶檢測法）來分析化合物在 29 種蛋白激酶中的酶抑制能力。在初級反應中，激酶將 ATP 的 γ-磷酸轉移到合成 FRET 肽中的單個酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基上。在次級反應中，位點特異性蛋白酶識別并裂解非磷酸化的 FRET 肽。FRET 肽的磷酸化可抑制顯影試劑的裂解。裂解會破壞 FRET 肽上供體（香豆素）和受體（熒光素）熒光團之間的 FRET，而未裂解的磷酸化 FRET 肽則維持 FRET。比率法用于定量反應進程，即在 400 n 處激發供體熒光團后，計算供體發射與受體發射的比率（發射比）[1]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

IC50 & Target：haspin 2 nM (IC50)

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參考文獻：

[1]. Huertas D, et al. Antitumor activity of a small-molecule inhibitor of the histone kinase Haspin. Oncogene. 2012 Mar 15;31(11):1408-18.[2]. Han L, et al. Anti-Melanoma Activities of Haspin Inhibitor CHR-6494 Deployed as a Single Agent or in a Synergistic Combination with MEK Inhibitor. J Cancer. 2017 Aug 25;8(15):2933-2943.[3]. Chen A, et al. CRISPR/Cas9 screening identifies a kinetochore-microtubule dependent mechanism for Aurora-A inhibitor resistance in breast cancer. Cancer Commun (Lond). 2021 Feb;41(2):121-139.