新輔助化療（neoadjucant chemotherapy，NAC）指在實施局部治療方法（如手術或放療）前所做的化療，目的是使腫塊縮小、及早殺滅看不見的轉移細胞，以利于后續的手術、放療等治療。目前對于新輔助化療響應的評估主要依據組織形態學的主要病理緩解（MPR）率來判斷。
德國科學家利用空間代謝組學技術對術前接受新輔助治療和未接受新輔助治療的患者進行檢測，并分析基于空間代謝組學技術的NAC響應評估是否有良好的效果。最終發現，不管是基于腫瘤區還是間質區空間代謝組信息的分類器都可以很好地預測患者對新輔助治療的響應。研究成果以“Spatial metabolomics for evaluating response to neoadjuvant therapy in non-small cell lung cancer patients”為題，發表在Cancer Communications（IF：15.283 ）上。
研究設計
（1）空間代謝組分組方案：
新輔助化療組（NAC）：非小細胞肺癌癌組織（n=88）+癌旁正常組織（n=59）；
未使用新輔助化療組（chemo-naive）：非小細胞肺癌癌組織（n=85）。
【空間代謝組學】是通過質譜成像（MSI）技術對不同組織器官中的代謝物進行定性、定量、定位三個維度的分析，突破傳統代謝組研究損失空間信息的瓶頸。該技術無需化學或放射性標記、不需復雜樣品前處理，具有高特異性、高通量和保留空間信息的突出優勢。
（2）機器學習模型：隨機森林
（3）二分類問題的分組設置：
新輔助化療長生存期（術后生存≥35個月）；
新輔助化療短生存期（術后生存＜35個月）。
研究結果
1 .基于空間代謝組學數據構建能預后分層的分類器空間代謝組能得到代謝物定性、定量及空間定位的信息。研究者還可以根據每個樣本對應的HE染色照片，從空間代謝組的結果中選擇感興趣的區域，分析其中的代謝物情況。
因此，作者首先分析了接受新輔助化療組（NAC）的腫瘤組織的腫瘤區（tumor region）和間質區（stroma region）的代謝物結果，共得到了5014個代謝特征（即代謝物）。隨后，作者使用機器學習模型隨機森林（Random Forest）分別對腫瘤區和間質區的代謝組學特征進行訓練，以區分預后好壞（即區分長生存期和短生存期）。以下展示了腫瘤區和間質區代謝分類器結果按照特征重要性降序排列的各前100個代謝物：
（1）腫瘤區的分析結果顯示，sphingomyelin（SM，鞘磷脂，d18:1/15:0或d16:1/17:0）是個典型的、良好的預后標志物。高的SM質譜信號與更好的預后顯著相關。
（2）間質區的分析結果顯示，一個質荷比（m/z）為480.3091，可能是溶血磷脂膽堿（LysoPC，15:0/0:0）或者溶血磷脂酰乙-醇胺（LysoPE，18:0/0:0）的代謝物，其高的質譜信號與長的生存期顯著相關。
（3）其他能區分接受新輔助化療患者預后好壞的內源性代謝物如下：
此外，作者注意到所有的奇數鏈脂肪酸(odd-chain fatty acids，OCFA)都包含在預后分類的100個最重要代謝物中。發現的OCFA包括m/z 687.5425 [SM (d18:1/15:0 or d16:1/17:0)]、m/z 480.3091[LysoPC (15:0/0:0)]、m/z 508.3405 [LysoPC (17:0/0:0)]和m/z 852.6496 [PC (15:0/24:0)]。這些代謝物的斯皮爾曼相關性分析顯示，LysoPC (17:0/0:0)與 (d18:1/15:0 or d16:1/17:0)和LysoPC (15:0/0:0)正相關，而PC (15:0/24:0) 與其他OCFA負相關。
2 .基于空間代謝組學的方法提升了治療響應的評估能力
作者比較了本研究得到的用于判斷NAC治療預后好壞的腫瘤區和間質區分類器與傳統的基于臨床病理特征來判斷預后的指標之間的性能。結果顯示，在預測新輔助化療響應好壞上，不管是腫瘤區還是間質區的代謝分類器的效果都優于基于病理特征的MPR（主要病理緩解）或TNM分期。
單變量分析顯示，在NAC組中，腫瘤區和間質區代謝分類器、MPR和TNM分期都能很好地預測新輔助治療效果。而在多變量分析中，只有代謝分類器是獨立的預后因子。在未經新輔助化療治療的組別（chemotherapy-naive）中，間質區代謝分類器是獨立的預后因子。
此外，作者評估了代謝分類器預測有無MPR（主要病理響應）患者的生存情況。KM生存分析顯示，代謝分類器都能很好地根據MPR情況將患者進行分層，即腫瘤和間質的代謝分類器都能預測出新輔助化療響應和非響應患者總生存期之間的顯著差異。
3 .代謝分類器對新輔助化療響應的特異性
為了驗證代謝分類器是否對新輔助化療響應有特異性。作者比較了新輔助化療組的腫瘤和間質代謝分類器特征重要性前100的代謝物在未進行新輔助治療的組別（chemotherapy-naive）中預測預后的能力。結果顯示，新輔助化療組（NAC）的腫瘤代謝分類器的100個代謝物中，93個與總生存（OS）顯著相關，而僅有35個和未進行新輔助化療組（chemotherapy-naive）的OS相關。新輔助化療組（NAC）的間質代謝分類器的100個代謝物中，98個與總生存（OS）顯著相關，而僅有32個和未進行新輔助化療組（chemotherapy-naive）的OS顯著相關。由此可見，不管是基于腫瘤區還是間質區的代謝分類器都可以很好地判斷NAC的預后。
研究者比較了100個最重要的代謝物在新輔助化療組（NAC）的癌組織和癌旁組織中的表達情況，其中19個代謝物在腫瘤組織中顯著上調，4個代謝物顯著下調。上調代謝物中大部分是脂質，包括磷脂酰乙-醇胺(PE)、磷脂酸(PA)、磷脂酰甘油磷酸(PGP)、溶血磷脂酸(LysoPA)、溶血磷脂酰肌醇(LysoPI)、磷脂肌醇(PI)、溶血磷脂膽堿（ LysoPC）、溶血磷脂酰乙-醇胺（LysoPE）和鞘磷脂（SM）。
最后，作者對NAC組的腫瘤和間質代謝分類器中的代謝物分別進行KEGG通路富集分析。結果顯示，腫瘤代謝分類器的代謝物顯著富集在果糖和甘露糖代謝、氨基和核苷酸糖代謝、淀粉和蔗糖代謝、乳糖代謝、肌醇磷酸鹽代謝、磷酸戊糖途徑、糖酵解和糖異生、磷脂酰肌醇信號、纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸生物合成等通路。間質代謝分類器的代謝物富集在9種通路，分別是甘油磷脂代謝、嘌呤代謝、肌醇磷酸鹽代謝、磷脂酰肌醇信號、果糖和甘露糖代謝、半乳糖代謝、亞油酸代謝、淀粉和蔗糖代謝和硫胺素代謝。腫瘤代謝分類器富集的通路中，果糖和甘露糖代謝表現出最大的影響，而間質代謝分類器影響最大的則是甘油磷脂代謝。
研究總結
作者對經過新輔助化療（NAC）和未經過新輔助化療（chemo-naive）的非小細胞肺癌患者的癌組織進行了空間代謝組學檢測，并利用機器學習算法尋找能有效預測NAC治療響應的代謝分類器。最終的研究結果表明，不管是基于腫瘤區還是間質區的代謝分類器都可以很好地判斷NAC的預后，提供了獨立于MPR和TNM分期的的信息。因此，空間代謝組學是一種強大而有前景的方法，可為評估NSCLC患者對新輔助化療響應提供一種不同于傳統組織病理學的方法。
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