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Pazopanib Hydrochloride

MCE 國際站：Pazopanib Hydrochloride

品牌：MedChemExpress (MCE)

CAS：635702-64-6

純度：0.9999

貨號：HY-12009

中文名稱：鹽酸帕唑帕尼；帕唑帕尼鹽酸鹽

Synonyms：鹽酸帕唑帕尼; GW786034 Hydrochloride

存儲條件：4°C，密封保存，遠離潮濕 *溶劑中：-80°C，2年；-20°C，1年（密封保存，遠離潮濕）

運輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產品活性：Pazopanib Hydrochloride (GW786034 Hydrochloride) 是多靶點抑制劑，抑制 VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，PDGFRβ，c-Kit，FGFR1，c-Fms的IC50分別為10，30，47，84，74，140，146 nM。

體外：帕唑帕尼對所有人類 VEGFR 受體均表現出良好的藥效，對 VEGFR-1、-2 和 -3 的 IC50 分別為 10、30 和 47 nM。對密切相關的酪氨酸受體激酶 PDGFRβ、c-Kit、FGF-R1 和 c-fms 也表現出顯著活性，IC50 分別為 84、74、140 和 146 nM。在細胞測定中，除了抑制 VEGF 誘導的 HUVEC 增殖外，帕唑帕尼還能有效抑制 VEGF 誘導的 HUVEC 細胞中 VEGFR-2 的磷酸化，IC50 約為 8 nM。帕唑帕尼在大鼠、狗和猴體內具有良好的藥代動力學，清除率低（1.4-1.7 mL/min/kg），口服生物利用度高（72%、47%、65%），劑量分別為 10、1 和 5 mg/kg。細胞色素 P450 譜也得到改善，對測試的同工酶的抑制率 >10 μM，但 2C9（7.9 μM）除外[1]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

體內：用 100 mg/kg 帕唑帕尼治療小鼠五天，每天兩次，可顯著抑制血管形成程度。在標準的三周療程后，使用 HT29（結腸癌）、A375P（黑色素瘤）和 HN5（頭頸癌）腫瘤在已建立的人類異種移植（200-250 mm3）小鼠中檢查帕唑帕尼的抗血管生成活性。與 A375P 模型相比，HN5 和 HT29 異種移植在所有劑量下的反應都更好，而 A375P 模型歷來對 VEGFR-2 抑制劑具有更高的耐藥性。為了支持觀察到的對異種移植生長的抑制是通過抗血管生成而不是抗腫瘤機制起作用的，在含血清培養基中生長的這些人類腫瘤系（HT29、HN5、A375P）中，10 μM 以下的帕唑帕尼沒有抗增殖活性。小鼠體重未受明顯影響，且在整個研究期間動物均表現健康活躍[1]。帕唑帕尼滴眼液組的粘附白細胞數量少于未治療的糖尿病動物，但多于健康動物。健康動物粘附于視網膜血管的平均白細胞數為 37.2±7.8，而糖尿病動物的平均值則為 102±15.6，約為健康動物的 3 倍。用 0.5 % w/v 帕唑帕尼懸浮液治療的動物的視網膜血管中粘附的白細胞數為 69.5±9.5，明顯低于糖尿病動物[2]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

動物實驗：小鼠[1] 給 8-12 周齡裸鼠注射腫瘤細胞懸浮液以誘導腫瘤生長。當腫瘤體積達到 100-200 mm3 時，將小鼠隨機分為 8 組。帕唑帕尼每天給藥一次或兩次，劑量為 10、30 或 100 mg/kg。研究結束時，通過吸入 CO2 對動物實施安樂死。每周兩次用卡尺測量腫瘤體積，測量公式為：腫瘤體積 (mm3)=(長度×寬度2)/2。結果通常報告為 % 抑制率=1-(藥物治療群體的平均生長率/載體治療對照群體的平均生長率)。大鼠[2] 體重 200 至 250 克的雄性 Brown-Norway (BN；有色) 大鼠在進行任何實驗程序前至少適應兩天。禁食過夜 12-16 小時后，腹膜內注射 10 mM 檸檬酸鹽緩沖液（pH 4.5）中的 30 mg/mL 鏈脲佐菌素溶液（60 mg/kg 體重）以誘發糖尿病。注射鏈脲佐菌素 3-4 小時后，動物恢復正常飲食，注射鏈脲佐菌素 24 小時后，通過尾靜脈采集血液樣本（5-10 μL）。用血糖監測儀測定動物的血糖水平。血糖水平高于 250 mg/dL 的動物被視為患有糖尿病。將動物分為三組。第 1 組：健康（n=12），第 2 組：糖尿病患者（n=12）和第 3 組：糖尿病患者+治療（n=12）。糖尿病誘發后立即開始治療。每天兩次用 0.5% w/v 帕唑帕尼懸浮液（每只眼 10 μL）滴注雙眼，連續 30 天，所有組別的動物在第 31 天（第 30 天最后一次給藥后 16-17 小時）處死。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

細胞實驗：使用市售試劑盒，通過 5-溴-2-脫氧尿苷 (BrdU) 摻入法測量帕唑帕尼對細胞增殖的影響。將 HUVEC 接種在含有 5% 胎牛血清 (FBS) 的培養基中，培養基涂在 1 型膠原蛋白包被的 96 孔板中，并在 37°C、5% CO2 下孵育過夜。從細胞中吸出培養基，并將無血清培養基中的不同濃度的帕唑帕尼添加到每個孔中。30 分鐘后，將 VEGF (10 ng/mL) 或 bFGF (0.3 ng/mL) 添加到孔中。將細胞再孵育 72 小時，并在孵育的最后 18 至 24 小時期間添加 BrdU (10 μM)。在孵育結束時，通過 ELISA 測量細胞中的 BrdU 摻入量。數據用曲線擬合，該曲線由方程式 y=Vmax(1?(x/(K+x))) 描述，其中 K 等于 IC50[1]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

激酶實驗：VEGFR 酶測定的起始步驟是：將 10 μL 活化的 VEGFR2 激酶溶液 [最終濃度，1 nM 酶溶于 0.1 M 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸 (HEPES)，pH 7.5，含有 0.1 mg/mL 牛血清白蛋白 (BSA)，300 μM 二硫蘇糖醇 (DTT)] 加到 10 μL 底物溶液 [最終濃度，360 nM 肽，(生物素-氨基己基-EEEEYFELVAKKKK-NH2)，75 μM ATP，10 μM MgCl2] 和 1 μL 滴定化合物 (帕唑帕尼) 中，溶于 DMSO。將板在室溫下孵育 60 分鐘，然后通過加入 20 μL 100 mM 乙二胺四乙酸 (EDTA) 來終止反應。淬滅后，加入 20 μL HTRF 試劑（最終濃度為 15 nM 鏈霉親和素連接的藻藍蛋白、1 nM 銪標記抗磷酸酪氨酸抗體，稀釋于 0.1 mg/mL BSA、0.1 M HEPES、pH 7.5），孵育板至少 10 分鐘。使用板讀數器測量 665 nM 處的熒光[1]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

IC50 & Target：VEGFR1 10 nM (IC50) VEGFR2 30 nM (IC50) VEGFR3 47 nM (IC50) PDGFRβ 84 nM (IC50) FGFR1 140 nM (IC50) c-Kit 74 nM (IC50) c-Fms 146 nM (IC50)

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參考文獻：

[1]. Harris PA, et al. Discovery of 5-[[4-[(2,3-dimethyl-2H-indazol-6-yl)methylamino]-2-pyrimidinyl]amino]-2-methyl-benzenesulfonamide (Pazopanib), a novel and potent vascular endothelial growth factor receptor inhibitor. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.[2]. Thakur A, et al. Pazopanib, a multitargeted tyrosine kinase inhibitor, reduces diabetic retinal vascular leukostasis and leakage. Microvasc Res. 2011 Nov;82(3):346-50.