自然界中個(gè)體生物會(huì)采取各種防御性行為來抵擋天敵以及環(huán)境中各種危險(xiǎn)因素。正常的防御性行為對(duì)于生物的生存至關(guān)重要，然而病理情況下的防御行為會(huì)導(dǎo)致個(gè)體產(chǎn)生過度焦慮。病理性的防御行為主要由于恐懼記憶的泛化，即恐懼記憶隨著時(shí)間流逝其背景特異性逐漸減弱。背景關(guān)聯(lián)型恐懼記憶的泛化是創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的核心癥狀。那么介導(dǎo)恐懼泛化的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制究竟是怎樣呢？
2019年神經(jīng)科學(xué)頂級(jí)雜志《The Journal of Neuroscience》（最新IF：6.074）以長文（Original Article）形式正式發(fā)表了南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院朱東亞教授團(tuán)隊(duì)的研究成果‘Anterior Cingulate Cortex to Ventral Hippocampus Circuit Mediates Contextual Fear Generalization’。研究發(fā)現(xiàn)：前扣帶皮層（anterior cingulate cortex, ACC）至腹側(cè)海馬（ventral hippocampus, vHPC）的神經(jīng)環(huán)路是介導(dǎo)背景關(guān)聯(lián)型恐懼記憶泛化的關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路。
前額皮層和腹側(cè)海馬在恐懼記憶的研究中已很常見，這兩個(gè)腦區(qū)在恐懼記憶的獲得、鞏固以及提取過程中均發(fā)揮著非常重要的作用。然而它們之間的神經(jīng)投射關(guān)系以及在背景關(guān)聯(lián)型恐懼記憶泛化過程中起著怎樣的作用還不明確。
朱東亞教授課題組聚焦背景關(guān)聯(lián)型恐懼記憶泛化的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制，從背景關(guān)聯(lián)型恐懼記憶激活的腦區(qū)出發(fā)，研究前扣帶回和腹側(cè)海馬之間的投射關(guān)系，并證明了前扣帶回至腹側(cè)海馬神經(jīng)投射的過度激活導(dǎo)致了背景關(guān)聯(lián)型恐懼記憶的泛化，且通過光遺傳學(xué)或化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)手段特異性抑制該神經(jīng)環(huán)路能夠顯著減少恐懼記憶的泛化。
研究方法與結(jié)果
1. 前扣帶回和腹側(cè)海馬參與恐懼記憶泛化：首先實(shí)驗(yàn)通過小鼠背景關(guān)聯(lián)型恐懼記憶模型確證了恐懼記憶的遠(yuǎn)期泛化現(xiàn)象。接著通過即早基因c-fos的免疫組織化學(xué)標(biāo)記實(shí)驗(yàn)證實(shí)了前扣帶皮層ACC和腹側(cè)海馬vHPC參與了恐懼記憶的遠(yuǎn)期泛化。
圖1.前扣帶回和腹側(cè)海馬參與恐懼記憶泛化
2. 抑制前扣帶皮層和腹側(cè)海馬活性可顯著抑制遠(yuǎn)期恐懼記憶的泛化：作者通過化學(xué)遺傳學(xué)的手段分別在前扣帶皮層、背側(cè)海馬和腹側(cè)海馬注射了化學(xué)遺傳病毒AAV9-hSyn-HA-hM4Di-IRES-mCitrine（上海吉?jiǎng)P基因），在腹腔注射CNO時(shí)能夠特異性抑制被病毒感染腦區(qū)的神經(jīng)元活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，特異性抑制前扣帶皮層和腹側(cè)海馬的神經(jīng)活性能夠顯著抑制恐懼記憶的遠(yuǎn)期泛化，而特異性抑制背側(cè)海馬的神經(jīng)活性對(duì)于恐懼記憶的遠(yuǎn)期泛化并無明顯影響，但是會(huì)顯著抑制小鼠在造模環(huán)境的恐懼記憶的鞏固。此外，為了進(jìn)一步證明該結(jié)論，作者在前扣帶皮層注射光遺傳學(xué)病毒AAV9-CaMKII-ChR2-EYFP（上海吉?jiǎng)P基因），在給予465 nm藍(lán)光照射時(shí)能夠特異性激活感染病毒的神經(jīng)元，興奮前扣帶皮層。在恐懼記憶造模1天后，特異性激活前扣帶皮層能夠使得恐懼記憶產(chǎn)生泛化，這充分證明了前扣帶皮層神經(jīng)元活性在介導(dǎo)恐懼記憶遠(yuǎn)期泛化中的關(guān)鍵作用。
研究結(jié)論
本研究首次發(fā)現(xiàn)ACC與vHPC之間的神經(jīng)投射關(guān)系以及ACC至vHPC的神經(jīng)環(huán)路對(duì)于恐懼記憶的泛化起著關(guān)鍵性作用：ACC和vHPV都參與恐懼記憶泛化的過程，ACC至vHPC有神經(jīng)投射，且該投射的過度激活會(huì)導(dǎo)致恐懼記憶的泛化。這一神經(jīng)環(huán)路的發(fā)現(xiàn)不僅詮釋了恐懼記憶遠(yuǎn)期泛化的神經(jīng)機(jī)制更為臨床創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的治療提供了理論依據(jù)和應(yīng)用基礎(chǔ)。
吉?jiǎng)P腺相關(guān)病毒：
助力化學(xué)遺傳和光遺傳研究
化學(xué)遺傳抑制和光遺傳腺相關(guān)病毒AAV9-hSyn-HA-hM4Di-IRES-mCitrine、AAV9-CaMKII-ChR2-EYFP由上海吉?jiǎng)P基因提供。通過感染腦區(qū)神經(jīng)元，注射CNO或給予特定波長光照來抑制和激活神經(jīng)元的活性。
作者簡介
南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院朱東亞教授為本文通訊作者。南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院卞新蘭碩士、秦城博士和蔡成云博士為本文共同第一作者。
朱東亞，男，1956年11月出生，博士，教授，博士生導(dǎo)師。南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)學(xué)科帶頭人、南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院院長。2001年獲中國藥科大學(xué)藥理學(xué)博士學(xué)位。2001-2003加拿大卡爾加里大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后。主持科技部重大科技專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基、江蘇省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目及重大技術(shù)創(chuàng)新等10余項(xiàng)科研項(xiàng)目，在SCI收錄國際學(xué)術(shù)刊物發(fā)表研究論文30余篇，申請(qǐng)國家發(fā)明**10余項(xiàng)。
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