近年來隨著代謝組學的應用，腫瘤中代謝重編程現象得到了更細致的描繪。大量研究已經指出腫瘤細胞依賴于獨特的代謝需求來維持增殖和誘導轉移，這種代謝異質性在一定程度上是腫瘤發生和存續的基礎[1]，通過全面描繪代謝表型與通路流動變化，發現腫瘤代謝關鍵節點來揭示腫瘤形成機制與發現新治療策略已經被證明是可靠和高效的研究模式。 英國Glasgow大學的癌癥研究所的Hing Y. Leung等人在Nature Comunnication（IF=14.9）發表了題為“2,4-dienoyl-CoA reductase regulates lipid homeostasis in treatment-resistant prostate cancer”的論文。研究者對三種AR inhibitors（ARI）產生抗藥性的腫瘤細胞，通過全譜代謝組和代謝流進行全面描繪ARI抵抗腫瘤細胞中發生的代謝異質性，發現與代謝改變有關的蛋白DECR1，并對其在ARI抵抗中發揮的功能與調控機制進行了研究和驗證，為治療去勢抵抗性前列腺癌提供了一個潛在的治療靶點。 圖1 ARI抵抗的腫瘤細胞表型改變 研究使用bicalutamide，apalutamide和enzalutamide三種ARI培養腫瘤細胞使產生ARI抵抗性。觀察發現，ARI抵抗細胞出現形狀增大和增殖速度減緩，交叉使用不同ARI后發現ARI抵抗具有一定共通性。對三種抗藥性及親本細胞檢測發現AR 的蛋白和mRNA表達水平及蛋白表達定位未產生明顯變化。而下游兩個典型蛋白KLK3在ARI抵抗細胞中顯著降低和FKBP5表達情況未產生變化。這說明腫瘤細胞的生存策略可能是內部重編程來應對ARI的作用，而不是使藥物靶點失活。 圖2 ARI抵抗細胞中代謝通路的蛋白及代謝物發生明顯變化 2. 蛋白組發現線粒體中代謝相關蛋白顯著上調 研究使用3D基質培養親本和三種ARI抵抗性細胞，形成立體腫瘤結構，并進行蛋白組分析。通過通路富集分析發現相比親本細胞，ARI抵抗性細胞中絕大部分涉及代謝通路的蛋白均出現上調。通過對相關蛋白進行定位，發現上調蛋白集中表達于線粒體內。另外發現代謝合成與脂肪酸相關的兩種細胞因子PPARG和PGC1a也出現上調。線粒體是細胞內糖脂代謝轉運的關鍵節點，可能暗示ARI抵抗性細胞內發生代謝重編程。 3. 全譜代謝組與代謝流描繪代謝重編程表型 研究者使用全譜代謝組對ARI抵抗性細胞中的各種代謝物表達水平進行檢測，發現ARI抵抗性細胞內葡萄糖含量較低，但糖酵解通路上相關代謝物，諸如H6P, G3P, DHAP等卻高水平積累。 通過代謝流技術檢測相關代謝通路流向變化，使用[U13C]-glucose標記ARI抵抗細胞，標記四種細胞1h后，糖酵解途徑流量變大，產生乳酸和丙酮酸，而丙酮酸最終會進入線粒體生成乙酰輔酶A大量合成脂質，這是侵襲性前列腺癌的重要特征。研究者繼續使用[U13C]-glucose標記耐藥細胞72h，檢測相關中長鏈脂肪酸表達情況。發現AIR抵抗細胞中被13C標記的棕櫚酸、油酸和硬脂酸積累水平顯著上升。這說明ARI抗性細胞中葡萄糖消耗最終會導致脂肪酸的大量合成。 對細胞中的脂質進行分析，在ARI抵抗細胞中大部分脂質出現顯著上調，三個ARI抵抗細胞系都顯示出甘油三酯的積累，另外多種神經酰胺和心磷脂衍生物在耐藥細胞系表達水平也更高。這些結果清楚的描繪了ARI抵抗細胞中代謝重編程的現象，推測ARI抵抗性可能會與脂肪酸代謝相關蛋白有關。 圖3 ARI抵抗細胞中脂質積累變化 4. DECR1介導的代謝重編程機制與功能研究 研究通過構建AR基因敲除模型的方式證明了ARI抵抗細胞中的代謝重編程現象與ARI抗性有關。對蛋白組數據進行分析，比較三種ARI抵抗和親本細胞中的蛋白變化，排除不同的ARI作用與培養條件因素的影響，最終確認13個對ARI抵抗有調節作用的蛋白。其中線粒體2,4-dienoyl-CoA還原酶DECR1是一種參與不飽和脂肪酸代謝的輔助酶，結合代謝表型結論，可能與ARI抵抗有關聯。在后續的驗證中，DECR1瞬時沉默可以增強ARI作用效果，減緩腫瘤增殖速度，而過表達DECR1會導致腫瘤細胞增殖速度略微上升，證明DECR1對ARI抗性有調控作用。盡管有報道稱AR可以直接調控DECR1但是研究者在驗證中并沒有發現明顯證據，所以DECR1的具體作用機制還需要進一步研究。 圖5 CDER1與ARI抗性關聯明顯 比較不同細胞系CRPC狀態下，ARI處理后的CDER1表達水平均發生明顯上升。在臨床樣本中比較產生ARI抵抗前后患者的組織樣本，發現產生ARI抵抗情況后，組織中CDER1表達水平明顯出現上升，另外在小鼠模型中也有同樣的發現。對癌癥基因組圖譜(TCGA)進行分析，發現CDER1與腫瘤轉移密切相關而且與患者較差預后治療密切相關。有成為診斷Biomarker的潛力，進一步通過敲除CDER1發現細胞內不飽和脂肪酸出現上調，這可能與脂質穩態受損有關，會導致細胞脂質過氧化和鐵死亡。對脂質穩態受損的相關標志蛋白進行檢測驗證，發現脂質解毒酶谷胱甘肽過氧化物酶4（GXP4）表達上調明顯。后續使用GXP4抑制劑處理CDER1敲除細胞與對照組，CDER1敲除細胞表現更敏感，而通過外源添加鐵死亡抑制劑可以恢復CDER1敲除細胞的形態和功能。將敲除CDER1的腫瘤細胞原位注射回小鼠體內，腫瘤大小縮小近41%，并且腫瘤高度壞死。 小結 研究者通過蛋白組+全譜代謝組+代謝流對抗藥性腫瘤細胞進行全面的代謝表型和通路流向描繪，并最終鎖定涉及ARI抵抗性調控的關鍵蛋白DECR1，對其調控機制進行了研究和驗證，證明了DECR1作為治療靶點的潛力。 [1]Seyfried T N , Shelton L M . Cancer as ametabolic disease[J]. Nutrition & Metabolism, 2010, 7(1):7-7. 中科優品推薦 中科新生命提供4D蛋白組+全譜非靶代謝組+代謝流的全套研究產品，歡迎公眾號留言或撥打熱線電話（021-53662463）咨詢。
研究內容
1. ARI抵抗細胞表型改變與代謝變化有關
圖4 代謝重編程與ARI抗性有關
圖6 CDER1敲除腫瘤在小鼠體內體積明顯縮小
Nat Commun | 從代謝表型出發挖掘ARI抵抗腫瘤耐藥調控靶點
作者：上海中科新生命生物科技有限公司 2021-12-27T18:57 (訪問量:3724)
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