腸道是最大的免疫器官
近年來(lái)，針對(duì)腸道微生物影響宿主免疫的報(bào)導(dǎo)愈來(lái)愈多。然而，腸道微生物的影響機(jī)制，尤其是針對(duì)病毒感染的免疫機(jī)制至今仍知之甚少。近期，來(lái)自美國(guó)華盛頓大學(xué)的研究人員在Cell 上發(fā)表題為The Intestinal Microbiome Restricts Alphavirus Infection and Dissemination through a Bile Acid-Type I IFN Signaling Axis的文章，該研究利用微生物組、代謝組、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)揭示了腸道菌群如何通過(guò)I型干擾素途徑抑制甲病毒感染。
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主要研究結(jié)果：
1. 腸道菌群能夠抑制病毒感染
基孔肯雅病毒（Chikungunya virus,簡(jiǎn)稱CHIKA）是一類蚊蟲(chóng)傳播的甲病毒，作者通過(guò)給小鼠口服抗生素清除小鼠腸道菌群后，再皮下注射CHIKV后發(fā)現(xiàn)：清除菌群的小鼠的CHIKV荷載量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)照小鼠。作為對(duì)照，作者將對(duì)照小鼠的糞便通過(guò)糞菌移植轉(zhuǎn)移到清除菌群小鼠后，CHIKA感染水平又回到了正常水平。這些結(jié)果說(shuō)明腸道菌群的存在有助于抑制CHIKA感染。
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2. 利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序揭示關(guān)鍵分子機(jī)制
研究發(fā)現(xiàn)，在清除腸道菌群的小鼠中，病毒主要富集在外周血液白細(xì)胞中。通過(guò)流式細(xì)胞分選，發(fā)現(xiàn)CD11b+CD115+Ly6G– 單核細(xì)胞的病毒荷載量最高。接下來(lái)，作者在清除小鼠菌群的同時(shí)清除Ly6Chi 單核細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其病毒血癥程度與對(duì)照小鼠類似，遠(yuǎn)低于單單清除菌群的小鼠。這些結(jié)果說(shuō)明，單核細(xì)胞在腸道菌群抗病毒的過(guò)程中起到重要作用。因此，作者通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，重點(diǎn)關(guān)注單核細(xì)胞的細(xì)胞亞群后，發(fā)現(xiàn)清除腸道菌群可以有效降低外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞I型干擾素刺激基因（ISG）的誘導(dǎo)水平，從而增加CHIKA的感染效率。
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此外，有報(bào)導(dǎo)稱ISG的表達(dá)受到來(lái)自pDCs的I型干擾素信號(hào)調(diào)控。為了證實(shí)這一假說(shuō)，作者通過(guò)anti-PDCA-1 中和抗體清除小鼠體內(nèi)的pDCs后發(fā)現(xiàn)CHIKV荷載量和病毒血癥嚴(yán)重程度都顯著提高，而I型干擾素水平卻明顯降低；而在清除腸道菌群的小鼠中同時(shí)清除pDCs時(shí)，它們的病毒荷載量沒(méi)有明顯的差異。該結(jié)果證實(shí)了單核細(xì)胞受到腸道菌群的調(diào)控是通過(guò)pDCs介導(dǎo)的。
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3. 腸道微生物中的Clostridial Bacterium通過(guò)次級(jí)膽汁酸介導(dǎo)調(diào)控干擾素信號(hào)通路
作者在研究干預(yù)腸道菌群是否可以改善CHIKV的感染的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，給菌群清除小鼠提供正常糞便，可以有效降低CHIKV的感染，而提供無(wú)氧菌群，則無(wú)法產(chǎn)生此保護(hù)功能。在比較了這兩種糞菌移植后的菌群組成差異后，移植正常糞便后的小鼠中含有大量的C. bacterium。當(dāng)直接在菌群清除小鼠中移植這種菌后，小鼠抗病毒能力顯著上升。在菌群代謝物層面，次級(jí)膽汁酸是C. bacterium產(chǎn)生的主要代謝物。給菌群清除小鼠口服次級(jí)膽汁酸，同樣也可以達(dá)到降低CHIKV感染的效果。
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以上研究結(jié)果系統(tǒng)闡明了基于“次級(jí)膽汁酸-pDCs-I型干擾素-Ly6C單核細(xì)胞”的腸-免疫軸調(diào)控途徑，為揭開(kāi)腸道微生物免疫機(jī)制的神秘面紗提供了關(guān)鍵信息。
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編者按：
基于腸-靶軸的多組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)研究是深入揭示腸道微生物功能的重要研究手段。其中，免疫系統(tǒng)作為一個(gè)全局性的系統(tǒng)，它與各種疾病與健康水平都息息相關(guān)。因此，腸-免疫軸的研究正如火如荼地展開(kāi)。
然而，由于免疫細(xì)胞的種類非常復(fù)雜，傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組等技術(shù)手段很難精確表征免疫系統(tǒng)的響應(yīng)機(jī)制。而單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序不僅可以區(qū)分不同樣本的免疫細(xì)胞亞型比例差異，也可以檢測(cè)特定細(xì)胞亞型中的差異表達(dá)基因。當(dāng)結(jié)合其它腸道微生物研究常用的組學(xué)手段，如擴(kuò)增子測(cè)序，宏基因組，代謝組等，單細(xì)胞多組學(xué)可以幫助研究者們更好地描繪腸道微生物介導(dǎo)的免疫調(diào)控機(jī)制。