人類以身體為中心的重復性行為(body-focused repetitive behaviors ,BRFBs)指的是針對身體的周期性非功能性行為(如拔頭發和抓皮膚)[1]。BRFBs可以調節情緒，使個體通過減少喚醒來控制負面情緒，并在壓力下抵抗焦慮[2]。雖然現在已經有心理學模型解決BRFBs，這些重復行為與情感關聯的神經回路相關的機制在哺乳動物的大腦中仍不清楚。
與人類的BRFBs類似，許多動物在壓力下會表現出自我梳理行為。自我梳理是一種類型保守的重復行為，包括重復的刻板動作（從鼻子到臉，到頭部），最后以舔身體結束[3]。已知的與自我梳理相關的嚙齒動物大腦區域包括眶額皮質(orbitofrontal cortex,OFC)，腹側紋狀體(ventromedial striatum, VMS)，內側/中央杏仁核(ventromedial striatum, MeA/CeA)，腹側側隔(ventral lateral septum, LSv)，腹側紋狀體島(ventral striatal islands of Calleja,ICj)，三叉脊髓尾部核(caudal part of the spinal trigeminal Nucleus, Sp5C)，導水管周圍灰質(periaqueductal gray, PAG)，下丘腦外側(lateral hypothalamus, LHA)，小腦[4-6]。然而，目前與重復行為相關的神經元如何連接并影響哺乳動物大腦中與情緒調節相關的神經元背后的機制尚不清楚。
2022年9月6日，上海交通大學黃菊團隊在Neuron 在線發表題為“Excitatory SST neurons in the medial paralemniscal nucleus control repetitive self-grooming and encode reward”的研究論文，該研究表明內側旁臂核（medial paralemniscal nucleus，MPL）中的興奮性SST神經元控制重復的自我梳理行為并編碼獎勵，抑制MPL SST神經元會削弱小鼠應對壓力刺激之后緩解焦慮的能力[7]。
首先，研究者們觀察了與獎賞相關的腦區LHA，并通過逆行病毒retroAAV-DIO-EGFP標記支配LHA相關的上級腦區，結果顯示MPL區域呈現GFP、SST雙陽性（圖1A-C），即MPL可投射至LHA。在向SST-Cre小鼠的MPL區注射AAV-DIO-ChR2-mCherry從而進行光遺傳學激活后發現，激活MPLSST神經元會引起雌雄小鼠的理毛行為（圖1D、E）。而通過向MPL區注射AAV-DIO-hM4D-mCherry進行化學遺傳學抑制SST神經元電活動時（圖2A、B），小鼠的理毛行為明顯減少（圖2C-E），且行為學結果顯示小鼠的焦慮水平升高（圖2F-K），這說明MPLSST神經元參與調控小鼠理毛行為。
圖1: MPL區SST神經元編碼自我理毛行為
圖2:化學遺傳學抑制MPL SST神經元電活動減少小鼠理毛行為并增加焦慮
為了進一步研究MPLSST神經元與理毛行為的關系，研究者們通過向SST小鼠的MPL區注射AAV-DIO-GCaMP7s對MPLSST神經元進行了在體鈣成像記錄（圖3A）。結果顯示理毛行為與MPLSST神經元電活動密切相關，并發現在理毛行為時，MPLSST的神經元電發放顯著增強（圖3B），這些結果也表明MPLSST神經元參與了理毛行為。
圖3: MPL區SST神經元電發放與理毛行為正相關
為了進一步闡明與MPLSST神經元參與的理毛行為相關的神經環路，研究者們通過逆行病毒示蹤的方式向SST-Cre小鼠MPL腦區注射AAV-DIO-His-EGFP-2A-TVA標記MPL的上行腦區（圖4A），結果顯示MPL主要接受來自主要接受來自于中央杏仁核（CeA）、終紋床核（BNST）、腹外側中腦導水管周圍灰質（vlPAG）、下丘腦室旁核（PVN）、下丘（IC）和聽覺皮層（Au）的輸入（圖4B）。在分別向這六個腦區注射AAV-DIO-ChR2-mCherry及向MPL區注射retroAAV-hSyn-Cre后，研究者們進而通過光遺傳學方式分別激活這些環路并觀察了小鼠的理毛行為，結果顯示在激活CeA→MPL環路后可促進小鼠自我理毛行為，而在激活BNST→MPL或vlPAG→MPL環路后可抑制小鼠自我理毛行為，激活其他環路并不影響自我理毛行為（圖4C-H）。
研究者們進一步又檢測了MPLSST神經元的下行腦區。研究者們通過向SST-Cre鼠的MPL區注射順行病毒AAV-fDIO-mGFP標記MPLSST神經元的下行腦區（圖5A），結果顯示MPLSST神經元主要投射到下丘腦背內側（DMH）、vlPAG、腦室周圍區（PVA）、內側視前區（MPO）、VTA 和 LHA（圖5B、C）。光遺傳學結果發現發現激活MPL到VTA、LHA/DMH和vlPAG的投射會引起明顯的自我理毛行為，但激活到PVA和MPO的投射不會引起明顯的自我理毛（圖5D）。
由于MPLSST神經元的下行腦區中包括和獎賞行為密切相關的VTA和LHA，研究者們接下來想弄清楚MPLSST神經元是否也與獎賞行為相關。于是研究者們通過向SST Cre鼠的MPL區注射AAV-DIO-ChR2-mCherry通過光遺傳學的方式激活MPLSST神經元（圖6A），并通過條件性位置偏愛（conditional place preference，CPP）實驗觀察到光激活MPLSST神經元會促進小鼠呆在有光刺激的一側，這說明MPLSST神經元參與編碼獎賞行為（圖6B-D）。組織學結果顯示，MPL-VTA主要投射至VTA區多巴胺能神經元。光遺傳學激活MPLSTT神經元（在SST-Cre鼠MPL區注射AAV-DIO-ChrimsonR-tdTomato并給予光刺激）投射到VTA腦區多巴胺能神經元后可引起自我理毛行為（圖7H-K），同時NAc區域多巴胺釋放明顯增加（NAc是VTA腦區多巴胺能神經元的主要靶向腦區），阻斷NAc多巴胺受體信號（在NAc注射AAV-hSyn-DA2h，并給予光刺激）釋放后可減弱自我理毛行為（圖7H-K）。
圖4:激活CeA →MPL神經環路促進小鼠理毛行為
圖5:激活MPL→VTA/LHA/DMH/vlPAG神經環路都可促進小鼠理毛行為
圖6:光刺激MPLSST神經元引起小鼠在CPP實驗中呆在有光刺激的一側
這項工作通過多種病毒示蹤技術，結合光遺傳學與化學遺傳學調控，揭示了CeA→MPLSST→VTA→NAc這條神經環路電路在小鼠自我梳理和應激后焦慮調節中的雙重作用，并闡明了MPLSST神經元在小鼠應激和獎勵這兩個過程中的重要作用。
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