“貼秋膘”這個俗語起源于古代，它的起源是因為古人觀察到在秋季氣溫逐漸降低，人們容易因食欲增強而多吃美食，從而導致體重增加。這個成語在古代文學作品、詩詞中時常出現，可以說是古人對自然環境和人體生理的深刻認識的體現。近期斯克里普斯研究所Li Ye團隊發表在Nature上題為Xiphoid nucleus of the midline thalamus controls cold-induced food seeking的文章則從現代神經生物學的角度，對古人發現的“貼秋膘”這一現象背后神秘的神經環路進行了解釋^[1]。

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已有研究表明將小鼠飼養在4°C環境下會導致產熱、能量消耗和食物攝入增加^[2-3]。實驗結果表明將環境溫度從23°C降至4°C會立即增加小鼠能量消耗（圖1a、b）。然而，在溫度下降和食物攝入增加之間存在顯著的延遲（圖1b），這個結果表明迅速的寒冷感覺可能不是寒冷誘導性進食（cold-induced energy compensation，CIEC）的直接原因。有趣的是，盡管在寒冷條件下總體上食物攝入量增加，但小鼠大多數時候保持不動，而不是積極地進行覓食（圖1d）。這一觀察表明，與其說是食欲單方面增加，不如說小鼠面臨著在保持不動以保留能量用于產熱與尋找食物以補充能量供應之間的選擇（圖1d）。為了識別寒冷誘導的進食的神經環路機制，研究者們首先對那些在4°C或30°C（小鼠熱中性狀態，以最大化整個大腦活動差異）保持6小時的小鼠進行了全腦c-Fos篩選（圖1h），發現在腹側丘腦中線區(vMT)表現出激活現象（圖1i）。其中Xi區域在雌雄鼠腦內都觀察到了明顯的cFos激活（圖2）。

圖1. 探索寒冷誘導進食行為的行為和神經回路基礎

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圖2. Xi在寒冷環境下cFos顯著激活

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為了確定Xi活動如何實時代表在寒冷條件下誘導的不同行為成分，研究者們使用了光纖記錄的方式記錄了Xi的鈣活動（通過向Xi注射AAV9-Syn-GCaMP6m-WPRE-SV40）（圖3d，e）。接下來，研究者們分析了在與CIEC相關的覓食過程中的Xi鈣動力學。在給予食物和水的條件下，自由活動的小鼠在寒冷條件下放置了5小時，然后進行光纖記錄。在寒冷條件下，每次進食前Xi活動明顯增加，但在相同個體中的熱中性溫度下的進食過程中未觀察到這種現象（圖3f-i），表明Xi活動選擇性地與CIEC誘導的進食相關。

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圖3. Xi的激活與CIEC誘導的進食行為相關

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這種Xi神經元的活動與CIEC誘導的覓食之間的時間關系使研究者們產生了一個問題，即Xi神經元是否能因果調節這種行為。因此研究者們采取了化學遺傳學的方式來操縱Xi神經元的活動。利用先前驗證過的基于活動依賴性的ESARE-ER-Cre-ER的vCAPTURE策略^[4]，研究者們以hM3Dq（注射AAV8-hSyn-DIO-Gq–mCherry）或紅色熒光蛋白（RFP）（注射AAV8-hSyn-mCherry）為靶向，定位了被寒冷活化的Xi神經元（圖4a–c）。結果發現在4攝氏度下能明顯捕獲到Xi區與CIEC相關的神經元（圖4d-f）。而化學遺傳學激活Xi區CIEC神經元也可明顯引起寒冷條件下小鼠食物攝入增多（圖4g）。相反，化學遺傳學抑制Xi區CIEC神經元也可明顯引起寒冷條件下小鼠食物攝入減少（圖4h、j）。這些實驗數據進一步表明Xi神經元的作用特定于寒冷誘導的攝食行為。

圖4. Xi神經元調節CIEC誘導的進食行為

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為了了解Xi區CIEC神經元如何以更高的時間分辨率促進進食，研究者們將目光轉向了光遺傳學操縱。首先，研究者們再次通過vCAPTURE系統，在XiCIEC神經元中注射AAV8-Ef1a-DIO hChR2(H134R)-p2Ascarlett從而選擇性地表達ChR2（圖5a,b）。數據顯示，光遺傳激活Xi CIEC神經元進行會導致小鼠食物攝入量顯著增加（圖5c–f），向覓食狀態轉變的更多（圖5g-h），而總體運動沒有發生變化。這些結果表明Xi CIEC的活動特異性地促進了CIEC誘導的攝食，而不影響其他一般的與運動相關的動作。

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圖5. Xi神經元調節CIEC誘導的進食行為而不影響運動行為

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最后，研究者們試圖弄清楚Xi的神經投射。首先，他們向Xi注射了表達mCherry的腺相關病毒（AAV）以映射Xi的投射靶標。實驗結果顯示Xi投射到了伏隔核（NAc）、基底核擴散系統（BLA）和前扣帶回皮質（ACC）（圖6a,b）。為了進一步確認并確定這些投射中的一個或多個是否特異性與Xi CIEC神經元相連接，研究者們設計了一個雙標記實驗，將順行傳導的CTB染料分別注入NAc、BLA和ACC中。結果顯示，在寒冷激活的c-Fos和CTB之間的最高重疊出現在Xi-NAc投射神經元中（圖6d–g），這個結果使得研究者們進一步探索了Xi-NAc投射在寒冷誘導的攝食中的作用。他們將表達ChR2的AAV注射到Xi中（圖6i,j）。對Xi-NAc投射進行光激活，而不是對ACC或BLA的投射，導致食物攝入顯著增加（圖6i,j）。這些結果表明，Xi到NAc投射主要介導了寒冷誘導的尋食行為。

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圖6. Xi—NAc的神經投射介導了CIEC相關的覓食行為

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總之，這項工作通過利用全腦篩查、體內鈣成像以及化學和光遺傳學手段證明了Xi核在促進寒冷誘導的攝食行為中起到關鍵作用。雖然寒冷誘導的攝食行為在包括人類在內的許多動物種中都有廣泛報道，但我們的研究表明，這種攝食增加既不是對寒冷感覺的直接反應，也不是對食物尋找行為的單側增加，而是對寒冷條件下升高的卡路里債務的能量保守和補充之間過渡優先級的動態結果。

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參考文獻…

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[1] Lal, N.K., Le, P., Aggarwal, S. et al. Xiphoid nucleus of the midline thalamus controls cold-induced food seeking. Nature 621, 138–145 (2023).

[2] Cannon, B. & Nedergaard, J. Nonshivering thermogenesis and its adequate measurement in metabolic studies. J. Exp. Biol. 214, 242–253 (2011).

[3] Deem, J. D. et al. Cold-induced hyperphagia requires AgRP neuron activation in mice.eLife 9, e58764 (2020).

[4] Kawashima, T. et al. Functional labeling of neurons and their projections using