隨著現代生活質量的提高，肥胖已成為現在較為嚴重的公共健康問題之一，肥胖與II型糖尿病、心腦血管疾病以及其他疾病的發生密切相關^[1]。了解肥胖與疾病的發生和發展背后相關的機制對于疾病的治療至關重要。

在下丘腦室旁核區(paraventricular nucleus , PVN)，有一類神經元專門負責監控外周代謝狀態，并通過調節自主神經系統調控食物攝入和身體代謝^[2,3]。星形膠質細胞是腦內重要的膠質細胞，在生理和病理條件下，星形膠質細胞參與維持神經元的正常功能，并參與調控神經網絡的可塑性^[4]。下丘腦星形膠質細胞也一直被認為在機體能量代謝中擔當重要角色，但PVN區星形膠質細胞具體如何控制機體能量代謝尚不清楚。

最近，巴黎大學Serge H. Luquet研究團隊在Cell Metabolism上 發表了題為 Hypothalamic astrocytes control systemic glucose metabolism and energy balance的工作，發現了PVN中星形膠質細胞通過與神經元互作參與調控葡萄糖代謝和能量平衡的機制，拓展了星形膠質細胞膠質細胞在代謝調控中的作用^[5]。

由于PVN神經元在調控代謝中的重要作用^[6]，研究者們首先通過化學遺傳學的方式操縱PVN 星形膠質細胞的活性觀察小鼠代謝反應。研究者們向Aldh1l1-Cre小鼠的PVN區分別注射AAV5-EF1a-DIO-mCherry或AAV5-EF1a-DIO-hM3Dq-mCherry病毒（圖1A）。在給予CNO激活PVN星形膠質細胞后，結果顯示小鼠機體對葡萄糖代謝能力降低（圖1B），血漿中胰島素水平增加（圖1C），相應的胰島素原指數也明顯增加（圖1D）。除此之外，研究者們還發現給予CNO激活PVN星形膠質細胞后小鼠核心體溫會升高（圖2I）。這些結果說明PVN星形膠質細胞對葡萄糖代謝、產熱起調控作用。

圖1:化學遺傳學激活PVN星形膠質細胞引起葡萄糖代謝和胰島素釋放異常

圖2: 化學遺傳學激活PVN星形膠質細胞引起小鼠體溫增加

在探究完PVN星形膠質細胞在正常小鼠葡萄糖代謝及體溫調控方面的作用后，研究者們想弄清楚PVN星形膠質細胞在肥胖小鼠中起的作用。同樣，研究者們通過向C57BL/6J小鼠PVN區分別注射AAV5-EF1a-DIO-mCherry或AAV5-EF1a-DIO-hM3Dq -mCherry病毒 并加以CNO從而通過化學遺傳學手段操縱星形膠質細胞的活動。結果發現通過CNO處理激活PVN星形膠質細胞活性會引起肥胖模型（C57Bl6j:PVNhM3Dq）小鼠胰島素釋放顯著增加（圖3C），但并沒有引起肥胖小鼠的食物攝入變化（圖3F），只引起了黑暗期小鼠能量消耗減少（圖3G）。這些結果表明CNO激活PVN星形膠質細胞會促進系統性葡萄糖代謝紊亂，從而可能加劇肥胖小鼠能量儲存代謝綜合征。

PVN星形膠質細胞調控機體代謝背后的分子機制又是怎樣的呢？由于之前的研究表明PVN中的小細胞前自主神經元會向腦干和脊髓中的自主中樞形成投射，進而控制必要的適應性代謝響應，從而實現適當的系統性葡萄糖代謝和能量平衡調節^[7]。所以研究者們將目光放到了小細胞前自主神經元與星形膠質細胞的交互作用，并記錄了星形膠質細胞與小細胞的電活動。結果顯示在正常小鼠中，CNO激活星形膠質細胞會引起神經元放電頻率顯著增加（圖4B、C），但在肥胖小鼠中并沒有觀察到類似的現象。

圖4:激活PVN星形膠質細胞引起瘦小鼠微小細胞電發放頻率增加，對肥胖小鼠微小細胞電發放頻率無顯著影響

谷氨酸作為神經元和膠質細胞相互作用的關鍵信號分子，其是否是PVN星形膠質細胞調控小細胞神經元興奮性的關鍵分子呢？因此研究者們通過KYN阻斷了谷氨酸信號傳遞，并對正常和肥胖小鼠小細胞神經元的電活動進行了觀察，結果顯示KYN可以明顯阻斷正常小鼠和肥胖小鼠神經元活性的增加（圖5H、I）。這些結果表明PVN星形膠質細胞對小細胞神經元電活動起控制作用，并且這個過程是谷氨酸依賴的，而肥胖小鼠中谷氨酸含量異?？赡苁切切文z質細胞對小細胞神經元調控異常的關鍵因素。

圖5:阻斷谷氨酸信號可同時阻斷PVN星形膠質細胞對小細胞神經元的調控

總之，這項工作發現肥胖會引起PVN星形膠質細胞活性的變化，在非肥胖小鼠PVN區通過化學遺傳學操縱星形膠質細胞可以引起鄰近區域小細胞神經元電活動增加，進而實現對葡萄糖代謝、能量平衡、體溫等的調控，這些則依賴于星形膠質細胞—小細胞神經元之間的谷氨酸信號實現。這些發現也突出了星形膠質細胞在機體代謝中的關鍵作用，并提出了反肥胖策略的潛在目標。

公眾號底部菜單欄【新功能】上線！

病毒實驗幫

免費在線學習《國自然熱點研究》、《數據庫及軟件操作教程》
一鍵下載《病毒使用手冊》、《高分文獻》

還有不定時的送新書、抽獎活動，趕緊來掃碼關注一波吧

參考文獻…

[1] Morton, G.J., Meek, T.H., and Schwartz, M.W. (2014). Neurobiology of food intake in health and disease. Nat. Rev. Neurosci. 15, 367–378.

[2] Dietrich, M.O., and Horvath, T.L. (2013). Hypothalamic control of energy balance: insights into the role of synaptic plasticity. Trends Neurosci. 36, 65–73.

[3] Licht, C.M., de Geus, E.J., and Penninx, B.W. (2013). Dysregulation of the autonomic nervous system predicts the development of the metabolic syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98, 2484–2493.

[4] Verkhratsky, A., and Nedergaard, M. (2018). Physiology of Astroglia. Physiol. Rev. 98, 239–389.

[5] Herrera Moro Chao et al. (2022),. Hypothalamic astrocytes control systemic glucose

metabolism and energy balance. Cell Metabolism 34, 1532–1547.

[6] Li, C., Navarrete, J., Liang-Guallpa, J., Lu, C., Funderburk, S.C., Chang, R.B., Liberles, S.D., Olson, D.P., and Krashes, M.J. (2019). Defined paraventricular hypothalamic populations exhibit differential responses to food contingent on caloric state. Cell Metab. 29, 681–694.e5.

[7] Durkee, C.A., and Araque, A. (2019). Diversity and specificity of astrocyte neuron

communication. Neuroscience 396, 73–78.