癌癥被認為是一種系統(tǒng)性疾病，其發(fā)生和發(fā)展涉及局部和全身免疫反應(yīng)的復(fù)雜調(diào)控。盡管免疫檢查點阻斷（ICB）療法在臨床實踐中取得了顯著成效，但癌細胞仍能通過多種機制逃避免疫監(jiān)視，包括細胞內(nèi)、細胞間以及器官間的事件。近年來，癌癥神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間的交互在癌癥病理生理中扮演重要角色，尤其是傷害感受神經(jīng)元（nociceptive neurons）在調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境中的作用逐漸被認識。然而，癌細胞是否以及如何通過激活傷害感受神經(jīng)元遠程調(diào)控遠處器官（如腫瘤引流淋巴結(jié)，TDLNs）的免疫狀態(tài)，從而逃避免疫監(jiān)視，尚不清楚。
近日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士、季彤教授、周儉教授、孫云帆教授及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院張陳平教授合作在《Cell》上發(fā)表了題為“Cancer cells co-opt an inter-organ neuroimmune circuit to escape immune surveillance”的研究論文。該研究對臨床樣本開展了多種組學(xué)的分析，包括Phencycler-Fusion（PCF）空間單細胞蛋白組（CODEX）、轉(zhuǎn)錄組、單細胞轉(zhuǎn)錄組測序、空間轉(zhuǎn)錄組，以及血漿蛋白組和質(zhì)譜流式（CyTOF）等技術(shù)，并且通過動物模型實驗深入揭示了癌細胞通過激活傷害感受神經(jīng)元介導(dǎo)的腫瘤-TDLN交互回路，遠程重塑TDLNs的免疫狀態(tài)，從而促進腫瘤生長并降低ICB療效的作用機制。（華盈生物為該研究提供了PCF空間單細胞蛋白組檢測服務(wù)）。
臨床隊列研究首先分析一個包含69對頭頸鱗狀細胞癌（HNSCC）患者的腫瘤組織和癌旁正常組織的回顧性隊列，用于免疫浸潤分析和PCF空間單細胞蛋白組（CODEX）分析。另外一個前瞻性隊列，包含了80例HNSCC患者，其中51例可分層為“傷害感受神經(jīng)元高密度-高疼痛”和“傷害感受神經(jīng)元低密度-低疼痛”兩組，用于血漿蛋白質(zhì)組和PBMC的CyTOF分析，皆在分析系統(tǒng)性免疫。
研究將患者分為了傷害感受神經(jīng)元高密度和低密度的兩組，轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)了傷害感受神經(jīng)元高密度患者中髓系細胞激活、趨化和吞噬通路被富集。為了驗證揭示神經(jīng)元與免疫細胞的互作關(guān)系，研究利用了PCF空間單細胞蛋白組（CODEX）分析檢測了26種抗體，揭示了傷害感受神經(jīng)元和腫瘤相關(guān)巨噬細胞的緊密關(guān)系。
PCF空間單細胞蛋白組（CODEX）揭示了M1和M2腫瘤巨噬細胞（TAM）顯著富集在傷害感受神經(jīng)元密度高的區(qū)域。但是M1和M2巨噬細胞并沒有顯著富集在交感神經(jīng)元富集的區(qū)域，以及癌旁組織的傷害感受神經(jīng)元富集的區(qū)域。同時其他免疫細胞的分布與傷害感受神經(jīng)元密度并沒有相關(guān)性。這些結(jié)果說明了腫瘤組織中TAM和傷害感受神經(jīng)元的緊密關(guān)聯(lián)性。
研究者通過血漿蛋白組和CyTOF還進一步揭示了傷害感受神經(jīng)元和系統(tǒng)性免疫的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了傷害感受神經(jīng)元密度高的患者外周富集神經(jīng)發(fā)育和天然免疫反應(yīng)通路，減少CD8+ T細胞，增加單核細胞等。
最后研究深入揭示了TAM調(diào)控傷害感受神經(jīng)元的機制。利用體外和體內(nèi)模型驗證了TAM通過誘導(dǎo)癌細胞ER應(yīng)激激活A(yù)TF4，促進SLIT2分泌，進而激活傷害感受神經(jīng)元并加劇癌痛。舌部傷害感受神經(jīng)元激活可遠程激活TDLN中的傷害感受神經(jīng)元，通過釋放CGRP重塑TDLN為免疫抑制狀態(tài)，機制上SLIT2-CGRP軸降低TDLN中CCL5分泌，促進腫瘤內(nèi)M2型TAM極化，阻斷該軸可緩解癌痛并改善ICB反應(yīng)。
該研究通過多種組學(xué)技術(shù)（轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、CyTOF）和空間單細胞蛋白組及空間轉(zhuǎn)錄組從臨床到動物模型進行了層層驗證，系統(tǒng)揭示了癌細胞通過ATF4-SLIT2-CGRP軸激活傷害性神經(jīng)元，遠程重塑TDLN免疫狀態(tài)，從而逃避免疫監(jiān)視的新機制，為聯(lián)合神經(jīng)調(diào)節(jié)和免疫治療提供了理論基礎(chǔ)。
復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院“卓越住院醫(yī)師”臨床博士后張譽博士、郭毅波博士、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院口腔頜面外科劉喆麒博士、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院孫儀庭博士及楊溪主任醫(yī)師為本文共同第一作者。
相關(guān)文獻
Zhang Y, Guo Y, Liu Z et al. Cancer cells co-opt an inter-organ neuroimmune circuit to escape immune surveillance. 2025, Cell 188, 1–20.