癌癥被認為是一種系統性疾病，其發生和發展涉及局部和全身免疫反應的復雜調控。盡管免疫檢查點阻斷（ICB）療法在臨床實踐中取得了顯著成效，但癌細胞仍能通過多種機制逃避免疫監視，包括細胞內、細胞間以及器官間的事件。近年來，癌癥神經科學領域的研究發現，神經系統與免疫系統之間的交互在癌癥病理生理中扮演重要角色，尤其是傷害感受神經元（nociceptive neurons）在調節腫瘤免疫微環境中的作用逐漸被認識。然而，癌細胞是否以及如何通過激活傷害感受神經元遠程調控遠處器官（如腫瘤引流淋巴結，TDLNs）的免疫狀態，從而逃避免疫監視，尚不清楚。

近日，復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士、季彤教授、周儉教授、孫云帆教授及上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院張陳平教授合作在《Cell》上發表了題為“Cancer cells co-opt an inter-organ neuroimmune circuit to escape immune surveillance”的研究論文。該研究對臨床樣本開展了多種組學的分析，包括Phencycler-Fusion（PCF）空間單細胞蛋白組（CODEX）、轉錄組、單細胞轉錄組測序、空間轉錄組，以及血漿蛋白組和質譜流式（CyTOF）等技術，并且通過動物模型實驗深入揭示了癌細胞通過激活傷害感受神經元介導的腫瘤-TDLN交互回路，遠程重塑TDLNs的免疫狀態，從而促進腫瘤生長并降低ICB療效的作用機制。（華盈生物為該研究提供了PCF空間單細胞蛋白組檢測服務）。

臨床隊列研究首先分析一個包含69對頭頸鱗狀細胞癌（HNSCC）患者的腫瘤組織和癌旁正常組織的回顧性隊列，用于免疫浸潤分析和PCF空間單細胞蛋白組（CODEX）分析。另外一個前瞻性隊列，包含了80例HNSCC患者，其中51例可分層為“傷害感受神經元高密度-高疼痛”和“傷害感受神經元低密度-低疼痛”兩組，用于血漿蛋白質組和PBMC的CyTOF分析，皆在分析系統性免疫。

研究將患者分為了傷害感受神經元高密度和低密度的兩組，轉錄組分析發現了傷害感受神經元高密度患者中髓系細胞激活、趨化和吞噬通路被富集。為了驗證揭示神經元與免疫細胞的互作關系，研究利用了PCF空間單細胞蛋白組（CODEX）分析檢測了26種抗體，揭示了傷害感受神經元和腫瘤相關巨噬細胞的緊密關系。

PCF空間單細胞蛋白組（CODEX）揭示了M1和M2腫瘤巨噬細胞（TAM）顯著富集在傷害感受神經元密度高的區域。但是M1和M2巨噬細胞并沒有顯著富集在交感神經元富集的區域，以及癌旁組織的傷害感受神經元富集的區域。同時其他免疫細胞的分布與傷害感受神經元密度并沒有相關性。這些結果說明了腫瘤組織中TAM和傷害感受神經元的緊密關聯性。

研究者通過血漿蛋白組和CyTOF還進一步揭示了傷害感受神經元和系統性免疫的關系，發現了傷害感受神經元密度高的患者外周富集神經發育和天然免疫反應通路，減少CD8+ T細胞，增加單核細胞等。

最后研究深入揭示了TAM調控傷害感受神經元的機制。利用體外和體內模型驗證了TAM通過誘導癌細胞ER應激激活ATF4，促進SLIT2分泌，進而激活傷害感受神經元并加劇癌痛。舌部傷害感受神經元激活可遠程激活TDLN中的傷害感受神經元，通過釋放CGRP重塑TDLN為免疫抑制狀態，機制上SLIT2-CGRP軸降低TDLN中CCL5分泌，促進腫瘤內M2型TAM極化，阻斷該軸可緩解癌痛并改善ICB反應。

該研究通過多種組學技術（轉錄組、蛋白質組、CyTOF）和空間單細胞蛋白組及空間轉錄組從臨床到動物模型進行了層層驗證，系統揭示了癌細胞通過ATF4-SLIT2-CGRP軸激活傷害性神經元，遠程重塑TDLN免疫狀態，從而逃避免疫監視的新機制，為聯合神經調節和免疫治療提供了理論基礎。

復旦大學附屬中山醫院“卓越住院醫師”臨床博士后張譽博士、郭毅波博士、復旦大學附屬中山醫院口腔頜面外科劉喆麒博士、上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院孫儀庭博士及楊溪主任醫師為本文共同第一作者。

相關文獻

Zhang Y, Guo Y, Liu Z et al. Cancer cells co-opt an inter-organ neuroimmune circuit to escape immune surveillance. 2025, Cell 188, 1–20.