腫瘤分子分型：通過NGS、蛋白質組等組學技術，對腫瘤進行分子譜的系統描繪，并根據分子特征譜，進行腫瘤的精準分類及精準診療研究。

分子分型已成為國家精準醫療戰略的重點研究投入方向；也備受CNS頂刊雜志青睞。

為了幫助廣大臨床研究者了解腫瘤分子分型及診療研究的重大前沿進展，我們收集整理了近幾年來發表于Cell、Nature、Cancer Cell等頂刊上的，基于蛋白質組及蛋白基因組的腫瘤分子分型相關研究論文。

【腫瘤分子分型專輯】為大家精細解讀重磅研究與進展。

【題目】The next horizon in precision oncology: Proteogenomics to inform cancer diagnosis and treatment

【通訊單位】：美國國家癌癥研究所

【發表時間】：2021年4月

【涉及組學】：蛋白基因組

【文獻出處】：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.055

背景在過去的十年里，人們越來越認識到：沒有兩個病人的癌癥是完全相同的。因此，每種癌癥對化療和放療等常規治療可能有不同的反應。癌癥治療的精準治療方法，即精準腫瘤學，利用個體患者腫瘤的分子特征來評估特定治療干預的益處或毒性的可能性。

癌癥基因組分析的發展和廣泛應用，對我們認識一種腫瘤類型中不同腫瘤亞型之間普遍存在的分子異質性產生了重大影響，并已經推動了臨床有用的治療藥物的開發。癌癥蛋白基因組（Proteogenomics），即蛋白質組學與基因組學的整合，可以成功地將腫瘤歸類到具有致癌機制及針對這些機制的靶向藥物做出反應的分子亞型中。在精確癌癥醫學的愿景下，蛋白基因組圖譜將提供癌癥患者的分子診斷，這將為最有可能獲益的治療方案提供建議。腫瘤臨床蛋白質組研究的國際組織（如CPTAC，Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC）的已有工作，已經為精確腫瘤學的下一個領域——蛋白質組學，奠定了基礎。

在這篇形象化的圖中，蛋白基因組在精確腫瘤學中的作用由一位展望未來的癌癥患者來說明。他的視野由DNA和RNA山丘(基因組學)和蛋白質云(蛋白質組學)所構成，它們共同代表了克服科學山丘的關鍵。強烈的陽光體現了基因組學目前對腫瘤學的貢獻，為患者腫瘤的多組學分子表征之旅的下一步指明了道路。病人期待著一個更光明的前景，一個基因組和蛋白質組分子診斷被結合到臨床試驗和病人護理中的前景，一個病人和家人被賦予希望的前景。

主要內容

一、精確腫瘤學 :基因組學和TCGA

沒有人類基因組測序的重大成就，精確腫瘤學不會存在。人類基因組計劃完成不到三年后，美國國立衛生研究院正式啟動了一個先期計劃，致力于創建一個癌癥相關基因組變化的綜合目錄——TCGA。TCGA系統地描述了數量空前的注釋良好的人類腫瘤樣本及其匹配的正常組織(來自33種腫瘤類型的大約11,000個病例)，包括9種罕見癌癥，產生了癌癥研究界繼續挖掘的大量數據，以確定可能在致癌表型中起作用的基因組變化。TCGA為理解癌癥的起源和原因鋪平了新的道路，并提出了所分析的癌癥中的驅動基因。此外，它通過將基于證據的腫瘤分類轉化為分子定義的分類，改變了診斷前景，這可能使患者的治療比以前更加精確。這些變化可能最終允許通過對患者治療進行分層，來開發具有更高成功概率的臨床試驗。盡管取得了這些進步，但在我們識別基因組變體、將它們與調節元件聯系起來，以及理解這些分子異常如何影響人類癌癥(將基因組變體與人類表型聯系起來)的能力方面，仍然存在連接的鴻溝。

二、精確腫瘤學 :基因組學的空白，應用和臨床轉化的挑戰

即使靶向藥物與特定突變匹配良好，也不總是有效的。例如，盡管美國食品和藥物管理局批準了多種激酶抑制劑用于治療各種形式的癌癥，但患者之間的反應仍然存在差異，包括當患者具有相同的基因組異常和癌癥類型時。在無法有意義地解釋基因組特征對特定患者腫瘤生物學的貢獻的情況下，醫生會發現自己在癌癥患者可用的治療手段方面受到限制。這些距離將精確腫瘤學置于十字路口。

癌癥的復雜性意味著僅僅依靠基因組學進行診斷和治療是不夠的，因為許多癌癥患者的需求仍然沒有得到解決。這是因為雖然基因組學允許我們理解癌癥的輸入代碼(基因)，但需要它們的輸出代碼(蛋白質)來完全捕獲腫瘤的信息狀態，并提供如何理解和治療潛在分子病理學的更完整和精確的圖像。這是因為蛋白質及其翻譯后修飾(PTMs)增加了一個對基因組學隱藏的新的生物學層面，并且是大多數治療干預的作用位點。癌癥蛋白質組（蛋白質和PTMs的數量)對于縮小癌癥基因型和癌癥表型之間的差距至關重要。

從生物學上來說，整合樣本內和樣本間的基因組、轉錄組和蛋白質組數據，可以幫助解釋由改變的DNA拷貝數、染色體擴增和缺失事件、表觀遺傳沉默和microRNA表達的變化直接或間接驅動的蛋白質組活動模式，從而橋接和代表癌癥生物學的更完整的畫面。此外，蛋白質PTMs的分析，特別是磷酸化，能夠檢測由基因組變化驅動的信號網絡適應。

三、蛋白基因組的生物見解

從最近的癌癥研究中可以得出幾個重要的結論：

（1）RNA表達水平通常不能很好地預測實際的蛋白質水平；

（2）蛋白基因組使得能夠更全面地表征信號和調節途徑，從而能夠洞察在給定腫瘤中哪些途徑被激活和失活；

（3）蛋白基因組有助于推定的新抗原；

（4）蛋白基因組有助于優先考慮可能作為致癌驅動因素的基因組畸變

（5）蛋白基因組這種結合的分子信息，可以洞察患者對治療的反應以及潛在的耐藥性或毒性機制。一旦理解了基因組和蛋白質組的相互作用，這一基礎就有可能將靶向抑制劑的使用擴展到表觀遺傳激活的信號通路，以預測治療結果并設計新的藥物組合。

四、在臨床試驗和藥物開發中實施蛋白基因組的機遇和挑戰

蛋白基因組學正在成為臨床環境中的一門新學科，因為它有潛力填補單一組學方法存在的臨床空白。雖然用于進行蛋白基因組學的個別方法在研究環境中得到很好的驗證，但它們面臨著幾個挑戰：這些挑戰中最突出的是需要活檢規模解決小量樣本來進行蛋白質組學表征；能夠滿足臨床實驗室要求和蛋白質組學測量的監管考慮；以及需要有效的合作和涉及大型數據集的數據共享，同時保持公眾對這些數據集的訪問。

五、未來方向：精確腫瘤學的下一個地平線

在這種情況下，精確腫瘤學的未來將取決于技術進步：

（1）包括組織采集技術的持續改進。隨著質譜和信息技術的進步，將允許對臨床癌癥活檢標本進行更快速、定量的全面蛋白質組學檢查。同樣重要的是提高在治療前后測量腫瘤活檢中各種PTMs的能力。在治療過程中獲得的連續蛋白基因組數據有望揭示藥物作用和細胞對治療的反應/抗性的機制，這在任何其他方法中都很難獲得。對這些治療相關分子變化的定量評估也有可能加速癌癥聯合治療的發展。

（2）另一個重要的領域是以單細胞分辨率定量分析蛋白質網絡的能力，以幫助理解腫瘤中普遍存在的分子異質性，以及腫瘤內不同細胞類型與其微環境之間的特殊相互作用。

（3）通過人工智能(AI)和機器學習(ML)技術將成像數據(組織病理學和放射學)與分子數據(基因組學和蛋白質組學)連接起來，以快速分析大型數據集，將在精確腫瘤學中發揮重要作用。這包括確定可能決定癌癥存在和/或類型的潛在生物標志物(診斷)，提供對患者有或沒有標準治療的總體結果的洞察(預后)，或確定患者最有可能受益于哪種治療(預測)。

隨著蛋白基因組細化癌癥組織學亞型的亞分類，癌癥生物學家將把注意力集中在調節每種分子亞型中惡性腫瘤的基本驅動因素的方法上。隨著藥物的開發，其作用機制應該在特定分子亞型的背景下得到更清楚的理解。然而，為了充分利用這些進步并利用精確腫瘤學的潛力，我們需要將分子腫瘤表征的實施推廣到臨床試驗中。這種推進患者護理的方法在2019年3月得到了強調，當時美國食品和藥物管理局發布了一份行業指導文件，題為“支持人類藥物和生物產品有效性證明的臨床試驗富集策略”，該文件提供了基于臨床實驗室測試和基因組或蛋白質組因素針對患者群體進行治療的方法。該指南是美國食品和藥物管理局努力的一部分，旨在幫助擴大這些方法的使用，并促進創新富集戰略的發展，同時推進科學。

總結

精確腫瘤學將在未來十年繼續發展。對來自所有主要癌癥類型的數千個腫瘤的癌癥基因組學數據的廣泛分析促進了現代醫學中癌癥的分子分類，以指導患者的精確腫瘤學方法。基因組學應該并且正在成為精準醫學臨床試驗和患者護理的重要組成部分，包括治療前和復發時腫瘤活檢和/或血液的遺傳數據，以將腫瘤歸入癌癥的分子亞型，并檢測腫瘤亞克隆的生長。這種使用腫瘤活檢或血液樣本對患者惡性腫瘤分子特征進行縱向評估的方法將加深我們對基因型-表型相關性以及治療敏感性和耐藥性機制的了解。然而，目前，單獨的基因組數據并不總能對患者的預后或治療提供足夠的見解。因此，其他形式的分子數據必須結合基因組學來考慮，以加深我們對癌癥的理解并改善患者護理。

通過蛋白基因組方法來了解更多關于患者及其腫瘤的分子組成，將有助于確定潛在的可操作的治療分子靶點。然后將有可能研究分子發現和癌癥治療結果之間的關系，并加速具有預后和預測價值的生物標志物的新臨床試驗。預計蛋白基因組直接整合到臨床試驗和患者護理的結構中，以及跨學科合作、數據共享和患者參與，將有助于識別對可用治療反應良好或不良的癌癥亞型，從而促進良性循環，開發針對難治性癌癥亞型的脆弱性和耐藥機制的新藥和方案。精確腫瘤學的這一新領域將改變我們對患者和治療的看法——不僅針對不同類型的癌癥，還可能針對許多其他疾病。