異質性是腫瘤細胞或組織普遍存在的重要特性，是腫瘤獲得不同生長速度、侵襲能力、藥物敏感性、預后等各方面差異的來源，也是腫瘤治療面臨的最大難題。在精準醫療的背景下，異質性研究將有助于腫瘤的精準分型、攻克耐藥以及風險預測。基于質譜的蛋白質組學（蛋白翻譯后修飾組學）與代謝組學技術，可以通過同時對不同異質性表型的腫瘤細胞、組織或體液等樣品中的成百上千個蛋白的表達、翻譯后修飾水平以及代謝物水平進行大規模分析，進而有效找出不同異質性腫瘤在蛋白質（修飾蛋白質）或代謝層面上的差異，為進一步解釋異質性的分子機制、探索干預途徑提供強大的工具。蛋白質組學與代謝組學作為精準醫療的重要組成，已經在腫瘤異質性研究領域得到了廣泛的關注與應用。我們總結出一些在應用路線上比較有特色的文獻，希望對您的科研事業有所助益！

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應用一 —— 分子表型或生物行為異質性研究

2 應用背景

同一類型的腫瘤也往往會有不同的分子標記表型，或表現出不同的增殖、侵襲、代謝等生物學行為。通過揭示不同分子表型或生物行為異質性的關鍵分子機制，能夠為腫瘤治療提供有效靶點。

乳腺癌是一種高度異質性的腫瘤，主要分為ER、PR和HER2三種亞型，其分別對應荷爾蒙療法和HER2阻斷療法。目前15-20%的乳腺癌屬于高侵襲性的三陰乳腺癌(TNBC)，而上述治療方法對TNBC患者無效。通過基因型的分類，TNBC也會被進一步分為不同亞型，并且不同亞型的TNBC對不同藥物的響應也有所不同。為了解析TNBC亞型的異質性，作者采用基于質譜的磷酸化蛋白質組分析了26個TNBC細胞系的酪氨酸激酶系統的激活差異，同時對應評價了細胞的侵襲能力。最終發現，酪氨酸激酶AXL在最強侵襲性表型的TNBC細胞中具有強烈的激活和過表達。通過AXL的單克隆抗體，作者進一步證實對AXL蛋白功能進行特異性地阻斷，能夠有效減少TNBC細胞的增值、遷移以及腫瘤形成^[1]。

2 應用路線

2 推薦文獻

[1] Global phosphotyrosine survey in triple-negative breast cancer reveals activation of multiple tyrosine kinase signaling pathways. Oncotarget. 2015; 6(30):29143-60.

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[2] Heterogeneity of Pancreatic Cancer Metastases in a Single Patient Revealed by Quantitative Proteomics. Mol Cell Proteomics. 2014; 13(11):2803-11.

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應用二 —— 藥物敏感度異質性與耐藥研究

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2 應用背景

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不同異質性腫瘤對藥物治療的敏感度不同。腫瘤細胞會對藥物處理產生的生物壓力采取應對策略，從而引起藥物耐藥性。敏感性異質與藥物耐藥性是目前腫瘤治療面臨的最大臨床難題。通過揭示參與藥物敏感性或耐藥過程的關鍵分子機制，可以通過精準用藥或藥物聯用來增加腫瘤細胞對藥物治療的敏感性。

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EGFR激酶抑制劑（EGFR-TKI）是臨床治療非小細胞肺癌的有效藥物，然而EGFR突變會導致獲得性耐藥。大約有50%的EGFR獲得性耐藥非小細胞肺癌病人具有T790M二次突變。雖然一些改進型的EGFR-TKI被認為具有克服該耐藥性的能力，但大量的臨床試驗證明其有效性十分有限。通過揭示參與EGFR-TKI耐藥的其他相關分子機制，有助于通過藥物聯用來增加耐藥細胞對藥物的敏感性。通過比較EGFR-TKI敏感與耐藥細胞的磷酸化修飾系統的差異，該研究發現了一系列參與EGFR-TKI耐藥的受體酪氨酸激酶與非受體酪氨酸激酶。通過聯合抑制SFK家族激酶的活性，能夠有效干預T790M突變的EGFR-TKI耐藥細胞^[1]。

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2 應用路線

2 推薦文獻

[1] Tyrosine phosphoproteomics identifies both codrivers and cotargeting strategies for T790M-related EGFR-TKI resistance in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2014; 20(15): 4059-74.

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[2] Ligand-independent EPHA2 signaling drives the adoption of a targeted therapy-mediated metastatic melanoma phenotype. Cancer Discov. 2015; 5(3): 264-73.

應用三 —— 腫瘤微環境異質性研究

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2 應用背景

腫瘤的發生和轉移與腫瘤細胞所處的微環境有著密切關系，即所謂的“種子與土壤“學說。間質細胞、缺氧等環境因素能夠顯著影響腫瘤細胞的生物學行為。腫瘤細胞可以通過適應環境的變化，以及通過與間質細胞的相互作用，改變和維持自身生存和發展的條件，促進腫瘤的生長和發展。通過改善和干預腫瘤微環境，成為治療腫瘤的有效途徑之一。

腫瘤組織中廣泛存在的缺氧環境，是影響腫瘤細胞行為的重要因素。HIF1所調控的腫瘤細胞能量代謝的重編程被廣泛認知。但缺氧條件下，腫瘤細胞的脂質代謝改變及機制并不清楚。通過對缺氧條件下腫瘤細胞進行大規模脂質組學的分析，該研究揭示了缺氧條件下腫瘤細胞脂質代謝過程。同時通過蛋白質組學分析，作者進一步揭示了腫瘤細胞通過HIF依賴及非依賴途徑調控脂質代謝以適應缺氧環境的分子機制^[1]。

2 應用路線

2 推薦文獻

[1] Hypoxia induces a lipogenic cancer cell phenotype via HIF1α-dependent and -independent pathways.Oncotarget. 2015; 6(4):1920-41.

[2] Twist1-induced activation of human fibroblasts promotes matrix stiffness by upregulating palladin and collagen α1(VI). Oncogene. 2016 Mar 14.

應用四 —— 診斷標志物發現研究

2 應用背景

體液或組織中某些特定蛋白質或代謝物的異常表達，能夠作為診斷標志物指針腫瘤的異質性狀態，如不同的表型、惡性程度、療效及預后等等^[1]。通過標志物的篩選，挖掘出這些具有診斷意義的蛋白質或代謝物，對于幫助臨床早期診斷、精準分型和風險預判等具有重要意義。

臨床前以及早期臨床試驗發現VEGF的單克隆抗體bevacizumab對于上皮型卵巢癌的治療具有一定潛力，但其整體療效相對溫和。因此，篩選出具有預測bevacizumab治療效果的標志物，將能夠有效輔助bevacizumab用藥決策。該臨床研究通過蛋白質組學技術對上皮型卵巢癌病人的血清進行了分析，發現mesothelin、FLT4、AGP和CA-125可作為預測bevacizumab療效的診斷指標，有利于實現精準治療。

2 應用路線