生命發展機理包含了多層次、多水平和多功能的復雜結構體系，單一組學研究已無法解釋復雜的生物學動態過程，借助高通量技術發展積累的大量組學信息和數據，整合多組學數據可以對生物系統進行更全面的了解。
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研究背景
額顳葉癡呆 (FTD) 是一種高度遺傳且常見的老年性癡呆病，病因可能為神經元胞體特發性退行性變或軸索損傷繼發胞體變化。
Wilhelmsen（1994）等在一個額顳葉癡呆伴錐體外系癥狀的大家族中，將本病基因定位于17號染色體上，并證實與Tau蛋白基因突變有關，目前已發現約20%的額顳葉癡呆病人存在該基因突變。
Tau 病理也是其他神經退行性綜合征的核心特征，包括阿爾茨海默病 (AD) 和進行性核上性麻痹 (PSP)，并且與 AD 中認知能力下降的模式有關。因此，確定 tau 突變導致神經退行性病變的機制對于開發癡呆癥的新療法至關重要。
Identification of evolutionarily conserved gene networks mediating neurodegenerative dementia 鑒定介導神經退行性疾病保守的基因網絡 為盡量減少研究結果依賴于單一的遺傳背景，作者將攜帶人源tau蛋白突變的轉基因TPR50小鼠與三個不同背景的小鼠進行雜交。F1 雜交鼠都有FTD的關鍵特征，包括存活率和體重下降、皮層和海馬體中過度磷酸化 tau 的逐漸積累、以及顯著的星形膠質細胞增生癥和小膠質細胞增生癥。 隨后作者研究了是否可以通過對疾病易感性不同的大腦區域進行采樣來確定一個強大的、疾病特異性的轉錄特征，推斷與疾病相關的關鍵基因表達模式，通過基因網絡分析，確定了兩個與疾病相關的共表達模塊，將其命名為NAS和NAI。同時對NAS和NAI模塊進行保守性評估，結果表明 NAS 和 NAI 共表達模塊在多個模型系統中是保守的。 3. 蛋白質組和轉錄組學數據共同確定與疾病相關的保守基因網絡 為了將該研究結果從小鼠推廣到人類中，作者對人類疾病模型進行了轉錄組學研究，發現患者的NAS 和 NAI 共表達模塊表達模式與先前的多種小鼠模型一致。同時在蛋白質水平上發現了相似的NAI和NAS的表達模式。該研究結果彌合了物種之間的鴻溝，確定了進化上保守的、與疾病相關的基因網絡。 4. 神經退行性病變調節劑--miR-203 基于在 NAS 和 NAI 模塊中觀察到的共表達關系，作者假設 miRNA 的潛在共調控，通過miRNA-seq鑒定出了兩個與疾病相關的miRNA模塊，miM12和miM16，且miR-203（miM16網絡核心因子）靶標在 NAS 模塊中高度富集。與其潛在的調節作用一致，miR-203 在轉基因小鼠中也表達上調。這些橫跨小鼠和人類的數據表明，miR-203可能是NAS神經退行性變相關轉錄程序的驅動因素。 5. 識別抑制miR-203誘導細胞死亡的小分子 作者推斷，如果與小鼠和人類疾病狀態密切相關的基因表達模式代表了因果現象，那么它們的逆轉應該會改善 miR-203 介導的細胞死亡表型。為了測試這一點，作者篩選了CMAP數據庫，以識別可逆轉病理條件下觀察到的 NAS 或 NAI 模塊變化的小分子。正如預測的那樣，向 miR-203 過表達神經元添加 scriptaid 和SAHA可將 miR-203 過表達引起的神經元死亡降低至與對照相當的水平。因此，得出結論，miR-203 直接調節許多 NAS 模塊中樞基因，組蛋白去乙?；敢种苿?scriptaid 和 SAHA 通過靶向 NAS 和 NAI 模塊基因并使它們的表達正?；?，可以改善 miR-203 誘導的神經元退行性變化。 結論 1. 應用多階段的系統生物學方法來闡明額顳葉癡呆的疾病機制，確定了與疾病相關的兩個基因共表達模塊，且這些基因同時存在于 MAPT、GRN 和其他不同遺傳背景下的癡呆癥突變的小鼠中。 2. 通過整合來自人類大腦的蛋白質組學和轉錄組學數據來彌合物種鴻溝，以確定進化上保守的、與疾病相關的基因網絡。 3. 發現 miR-203 的過表達重現了與疾病狀態相關的 mRNA 共表達模式并誘導神經元細胞死亡，因此將miR-203確立為神經退行性病變的調節劑。 4. 使用藥物介導的基因表達變化的數據庫，確定了可以使疾病相關模塊基因表達正常化的小分子，并通過實驗驗證這一點。
主要結果
1. 實驗設計與表型觀察
2. 識別與額顳葉癡呆疾病相關的mRNA共表達模塊
